小兒腎性尿崩癥
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腎性尿崩癥(nephrogenic diabetes insipidus)是一種腎小管對水重吸收功能障礙的疾病，屬尿濃縮功能障礙疾病范疇，是由于AVP低抗，有遺傳性和獲得性NDI。
目錄 |
小兒腎性尿崩癥的病因
(一)發(fā)病原因
1.遺傳性 屬伴性隱性遺傳，絕大多數(shù)為男性。
2.繼發(fā)性 可發(fā)生在各種慢性腎臟疾病(如低鉀性腎病、間質(zhì)性腎炎、慢性腎盂腎炎)藥物性腎損害等。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.遺傳性腎性尿崩癥 遠(yuǎn)端腎小管和集合管對ADH不敏感，或可能由于腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生cAMP不足或cAMP作用于管腔側(cè)胞膜致水通透性功能障礙。本病發(fā)病與兩種基因突變有關(guān)：
(1)加壓素2型受體(vasopressin type-2 receptor，V2R)基因突變：一種是V2R基因突變(性連鎖隱性遺傳)，該基因位于X染色體q27-28，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了60多種變異方式，突變后的V2R不能與ADH結(jié)合，腺苷酸環(huán)化酶也不能激活(受體后信息傳遞障礙)。90%的先天性NDI患者與該基因突變有關(guān)。
(2)水通道-2(aquaporin-2，AQP2)基因突變：另一種是AQP2基因突變，為常染色體顯性或隱性遺傳，編碼基因位于常染色體12q13。AQP2受到ADH兩種方式的調(diào)節(jié)：首先ADH激發(fā)含有AQP2的細(xì)胞質(zhì)小囊泡向主細(xì)胞頂膜易位，繼而ADH長時相作用，使集合管AQP2的表達(dá)增加。10%先天性NDI與AQP2基因突變有關(guān)。
2.繼發(fā)性腎性尿崩癥 是因為原發(fā)病破壞了腎髓質(zhì)的高滲狀態(tài)，使腎小管濃縮功能障礙。
小兒腎性尿崩癥的癥狀
1.多尿多飲 為本病突出的臨床表現(xiàn)。遺傳性者約90%發(fā)生于男性。在出生前可表現(xiàn)為羊水過多，可在出生時即有多尿多飲癥狀。一般在生后不久到10歲才發(fā)病，主要癥狀是多尿(低比重尿)、煩渴、多飲、生長發(fā)育障礙等。重者患者表現(xiàn)高熱、抽搐、脫水、高鈉血癥等臨床癥狀和相應(yīng)表現(xiàn)。此型隨著年齡增長，癥狀可逐漸減輕。繼發(fā)性者首先表現(xiàn)原發(fā)病的癥狀，以后才出現(xiàn)多尿、煩渴、脫水、血液濃縮等相應(yīng)癥狀體征。實驗室檢查可有高鈉血癥、高氯血癥等。
2.低滲尿 尿比重常持續(xù)低于1.005，或尿滲量低于200mOsm/(kg.H2O)，給以溶質(zhì)利尿，亦只能達(dá)到與血漿等滲280～300mOsm/(kg.H2O)的程度。
3.高滲性脫水與血容量不足 由于嬰幼兒不能表示渴感，容易發(fā)生高滲性脫水及血容量不足，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和嬰兒智力發(fā)育障礙。如失水嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡。CDI及NDI以外因素引起脫水時，其尿液應(yīng)為濃縮尿，所以嬰兒脫水伴稀釋尿，應(yīng)警惕為本病的可能性。成年患者在不適當(dāng)限水或伴有滲量感受中樞障礙，也可發(fā)生嚴(yán)重高滲性脫水。
4.生長發(fā)育遲緩 見于先天性NDI。
5.智力障礙與心理異常 一般認(rèn)為，智力遲鈍是先天性NDI的主要并發(fā)癥之一，Hoekstra等對17例患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示半數(shù)以上患者的智商可達(dá)到正常水平，不到半數(shù)的患者有程度不等的智商低下、注意力分散及心理障礙。
6.尿路積水 本病患者因長期尿流量很大，無尿路梗阻也可發(fā)生尿路積水。長期尿路積水可誘發(fā)或加重慢性腎衰竭。Zender等報道1例NDI成年患者，雙側(cè)腎積水、輸尿管積水、膀胱擴(kuò)張、慢性腎衰竭，在輕微外傷后發(fā)生了左側(cè)輸尿管破裂。
7.腦組織鈣化 本病常伴有顱內(nèi)鈣化，其發(fā)生率隨病程延長而增高，與多尿多飲癥狀控制的好壞有關(guān)，可引起癲癇發(fā)作。
8.高前列腺素E綜合征(hyperprostaglandin E syndrome) 尿前列腺素E排泄量顯著增多，先天性及獲得性都有發(fā)生，控制這種現(xiàn)象可以使NDI的臨床表現(xiàn)緩解。
9.原發(fā)病的表現(xiàn) 獲得性NDI有基礎(chǔ)疾病的臨床表現(xiàn)及相應(yīng)的腎臟病理改變。部分患者癥狀較輕，為不完全性NDI。藥源性NDI除見于長期使用鋰鹽的患者以外，其他藥物引起NDI主要見于ICU的危重患者，他們接受多種藥物治療，尤其是抗生素和抗腫瘤藥。
10.病理改變 本病無顯著病理學(xué)改變，成年患者可以發(fā)現(xiàn)一些超微變化。Ishii報道1例58歲的先天性NDI，腎臟活組織檢查發(fā)現(xiàn)，集合管上皮細(xì)胞線粒體變小變圓，刷狀緣減少。
1.定性診斷 成年患者每天尿量大于2.5L，或每天尿量大于30ml/kg，排除滲透性利尿因素(使用甘露醇或存在糖尿病)及使用利尿劑等因素引起的多尿癥后，可診斷為尿崩癥。根據(jù)發(fā)病年齡、典型癥狀(多尿、脫水、煩渴、發(fā)熱等)，結(jié)合家族史及實驗室檢查并排除其他原因引起的多尿可做出本病之診斷。
2.病因診斷 經(jīng)過上述定性診斷確診為NDI后，要進(jìn)一步明確NDI是原發(fā)性的還是獲得性的。原發(fā)性者經(jīng)過家系調(diào)查多能明確，有條件的醫(yī)院還可進(jìn)行基因分析。獲得性者有相應(yīng)的全身性疾病的臨床表現(xiàn)，診斷不難。
小兒腎性尿崩癥的診斷
小兒腎性尿崩癥的檢查化驗
1.本病發(fā)病與兩種基因突變有關(guān) 一是加壓素2型受體基因突變(性連鎖隱性遺傳)，位于X染色體q27-28，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了60多種變異方式。二是水通道-2基因突變，為常染色體顯性或隱性遺傳，編碼基因位于常染色體12q13。
2.尿液檢查 尿比重低于1.005，尿滲量低于200mOsm/(kg.H2O)，給以溶質(zhì)利尿，亦只能達(dá)到280～300mOsm/(kg.H2O)。
3.血液檢查 可有高鈉血癥、高氯血癥等。血鈉>150mmol/L，晚期NPN和肌酐可增高。
B超、影像學(xué)等各種檢查可發(fā)現(xiàn)羊水過多，出生后有腎積水、輸尿管積水、膀胱擴(kuò)張等。腦X線片檢查、CT檢查可發(fā)現(xiàn)腦組織鈣化，腦電圖有異常波或癇樣放電等。
小兒腎性尿崩癥的鑒別診斷
確診為尿崩癥后，需鑒別垂體尿崩癥、精神性多飲多尿癥、CDI及NDI等。
1.精神性煩渴癥與CDI的臨床特點(diǎn)
(1)精神性煩渴癥：以女性多見，常有精神因素。尿量多變，夜尿增多不如白晝?？砂槠渌?a href="/w/%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E5%AE%98%E8%83%BD%E7%97%87" title="神經(jīng)官能癥">神經(jīng)官能癥主訴。長期強(qiáng)迫水化可使腎皮-髓質(zhì)的滲量梯度被洗脫，ADH作用于腎小管后雖然水通道開放，但腎間質(zhì)內(nèi)無高滲狀態(tài)存在，水不能吸收，尿液依然濃縮障礙，造成鑒別診斷上的困難。
(2)CDI：是指下丘腦或(和)垂體病變引起ADH分泌釋放不足，臨床特征是在有多尿多飲的同時，生理性ADH分泌刺激因子不能引起適當(dāng)?shù)腁DH分泌與釋放。
2.鑒別診斷步驟
(1)測定血漿滲量和(或)血鈉濃度：在自由攝水情況下測定基礎(chǔ)血漿滲量和(或)血清鈉離子濃度，如果分別大于295mOsm/(kg.H2O)或143mmol/L，可排除精神性煩渴癥，診斷過程直接進(jìn)入第(3)步，以區(qū)別診斷CDI和NDI。在血糖和尿素氮升高時，測定血清鈉濃度更為準(zhǔn)確。
(2)奪水試驗：基礎(chǔ)血漿滲量和鈉濃度不增高者，先進(jìn)行奪水試驗，如果在體重下降5%，血漿滲量和血清鈉濃度升高到295mOsm/(kg.H2O)或143mmoL/L、尿液濃縮，則精神性煩渴癥診斷成立;如血、滲量和血清鈉濃度不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，尿液不能濃縮，診斷程序進(jìn)入第(3)步。
(3)注射ADH水劑：0.01U/kg，在2h內(nèi)每30分鐘留尿1次。如果最高尿滲量比試驗前增加50%以上，則CDI診斷成立;如果達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，再給予0.05U/kg ADH水劑，以區(qū)別部分性與完全性NDI。
(4)測定ADH、血漿及尿滲量：如奪水試驗引起尿液濃縮，則精神性煩渴癥、部分性NDI及不完全性CDI都有可能。這時必須在奪水試驗結(jié)束時,測定血漿ADH水平、血漿滲量及尿滲量，并與血清ADH-血清滲量或血清ADH-尿滲量關(guān)系曲線對照，前者有助于區(qū)別精神性煩渴癥與CDI;后者有助于區(qū)別部分性與完全性NDI。如果血清滲量尚不足以區(qū)別正常與異常ADH反應(yīng)［>295mOsm/(kg.H2O)］，則以0.1mg/(kg.min)速度滴注3%氯化鈉2h，重復(fù)測定血漿滲量與ADH水平。禁水試驗診斷尿崩癥時，有25%左右的患者仍不能明確診斷。鑒別診斷的難點(diǎn)在精神性煩渴癥與部分性CDI的區(qū)別。單次血清ADH測定不能完全區(qū)分上述兩種情況。
(5)1-脫氨-8-右旋-精氨酸加壓素試驗：如果測定血清ADH有困難，患者住院試驗性給予1-脫氨-8-右旋-精氨酸加壓素(1-desamino-8-d-arginine vasopressin)25μg，每12小時1次，療程為2天，密切觀察病情變化。如多尿多飲糾正，且不發(fā)生低鈉血癥，CDI診斷成立。如果多尿好轉(zhuǎn)，多飲無變化，或發(fā)生水中毒的表現(xiàn)，極有可能是精神性煩渴癥，立即停止上述治療，測定ADH，明確診斷。如果ADH治療后多尿和多飲都不改善，則為NDI。在某些患者更大劑量的ADH治療可以區(qū)別完全性與不完全性NDI。
(6)測定尿AQP2：Kanno等研究了測定尿液中AQP2對NDI診斷的意義。結(jié)果顯示AQP2的可溶性成分及結(jié)合成分都可在尿中測定。正常人從禁水狀態(tài)轉(zhuǎn)為水負(fù)荷后，尿中AQP2顯著下降，給予去氨基加壓素后，尿AQP2顯著增加。CDI患者給予ADH后的反應(yīng)與正常人相同，但NDI患者則沒有這種反應(yīng)。所以他們認(rèn)為，尿AQP2測定可用于診斷腎臟對ADH的反應(yīng)性。值得注意的是，有時精神性煩渴癥、CDI及NDI可以并存，這增加了鑒別診斷的復(fù)雜性。Posner等報道1例鋰鹽引起NDI的患者伴發(fā)一過性CDI。Sone等報道1例50歲的患者，精神性煩渴癥引起腎臟皮質(zhì)-髓質(zhì)滲量梯度洗脫，并發(fā)一過性NDI。
小兒腎性尿崩癥的并發(fā)癥
高滲性脫水、抽搐、生長發(fā)育障礙、智力障礙、尿路積水和慢性腎功能衰竭等。
小兒腎性尿崩癥的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.保證入量和足夠的營養(yǎng) 在任何時候都要保持充分的體液量，保持足夠的水負(fù)荷對于嬰幼兒患者及ADH感受中樞有缺陷的患者來說，更為重要。
2.對癥療法 包括補(bǔ)充液量、減少溶質(zhì)攝入，口服困難者應(yīng)給予靜脈輸液(給予葡萄糖溶液、低張含鈉液等)。限鈉有益于減輕多尿多飲癥狀。
3.藥物療法 (1)利尿劑：經(jīng)臨床實踐證明，氫氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶對NDI有效。氫氯噻嗪作用于髓襻升支皮質(zhì)部，抑制氯化鈉重吸收，增加尿鉀排泄量;阿米洛利和氨苯蝶啶作用于遠(yuǎn)端腎小管和皮質(zhì)集合管，抑制氯化鈉重吸收的同時對鉀離子有潴留作用。以上兩類藥物的作用部位不同，有協(xié)同或相加利尿作用，所以臨床上在治療NDI時，常將氫氯噻嗪與阿米洛利或氨苯喋啶聯(lián)合應(yīng)用。利尿劑治療NDI的機(jī)制不明，可能是此類藥物引起利尿，使細(xì)胞外容量減少，導(dǎo)致近端小管重吸收氯化鈉和水增加，因而氯化鈉和水到達(dá)遠(yuǎn)端腎單位也就減少。如能同時限制鈉的攝入，則療效更顯著。Ishii報道1例成年患者，三氯噻嗪及氨苯蝶啶聯(lián)合使用也能顯著減少尿量，提高尿滲量。Uyeki等首次報道使用氫氯噻嗪加阿米洛利治療嬰兒NDI，取得良好療效。一般認(rèn)為利尿劑治療NDI療效顯著，毒副作用少，患者的耐受性較好。Van Lieburg等對30例先天性NDI患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果顯示87%的患者在2.5歲前明確診斷，大多數(shù)患者經(jīng)過氫氯噻嗪-阿米洛利長期治療沒有發(fā)生顯著并發(fā)癥，2例患者發(fā)生腎積水，在輕微的外傷后發(fā)生輕度的尿路破裂，另有2例患者發(fā)生了急性尿潴留。Kirchlechner等報道4例兒童患者，給予氫氯噻嗪3mg/kg及阿米洛利0.3mg/kg持續(xù)5年以上，所有患者都未發(fā)生脫水及電解質(zhì)紊亂，生長發(fā)育正常，沒有腦部鈣化及癲癇發(fā)作。1例發(fā)生心理障礙及泌尿道超聲異常。氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)：因其利尿作用使細(xì)胞外液減少，氯化鈉重吸收減少，從而增加近端腎小管濾液重吸收，達(dá)到減少尿量的治療效果。
(2)非甾體類抗炎藥(NSAIDs)：NDI患者伴有高前列腺素E綜合征，這是使用NSAIDs治療NDI的基礎(chǔ)。Hohler等報道，這類患者使用NSAIDs后，既能阻止前列腺素生成，又能改善臨床癥狀。幾點(diǎn)注意事項： ①NSAIDs與噻嗪類利尿劑聯(lián)合應(yīng)用療效更好：Hochberg等報道1組9例AQP2基因突變NDI患者，先給予去氨基加壓素(desmopressin)5～100mg，8例患者于數(shù)天后給予低鈉飲食及噻嗪類利尿劑，4～11周后再加用布洛芬。研究結(jié)果顯示，基礎(chǔ)狀態(tài)下尿PGE2、6-酮-PGF-1α比正常對照組顯著增高。去氨基加壓素不能增加本病患者的尿滲量，尿滲量維持于60～70mOsm/(kg.H2O)。限鈉聯(lián)合噻嗪利尿劑可以使尿量減少30%，血漿滲量平均下降15mOsm/(kg.H2O)，尿滲量增加80～96mOsm/(kg.H2O);加用布洛芬后尿量減少38%，血漿滲量平均下降22mOsm/(kg.H2O)，尿滲量平均增加146mOsm/(kg.H2O)。 ②對于某些NDI患者，NSAIDs的療效可能比利尿劑更好，甚至可作為急救用藥。Lam等報道1例鋰鹽引起的NDI，禁食48h誘發(fā)嚴(yán)重高滲性脫水與昏迷，尿量可達(dá)24L/d，大量補(bǔ)水不能糾正高滲狀態(tài)，給予1-脫氨-8-右旋-精氨酸加壓素、噻嗪利尿劑及阿米洛利均不能減少尿量。給予150mg吲哚美辛后尿量立即減少一半，繼而尿量及血清鈉濃度恢復(fù)正常。血清肌酐從135μmoL/L上升到173μmol/L，當(dāng)其劑量減少到75mg/d時，血清肌酐下降到152μmool/L，尿量也穩(wěn)定于2L/d。 ③NSAIDs用于治療NDI的安全性較用于其他腎臟疾病高：這可能與患者同時伴有高前列腺素E綜合征有關(guān)。在1997年前總共文獻(xiàn)報道22例NDI(16例先天性，6例鋰鹽引起的)患者使用NSAIDs，都能在數(shù)小時內(nèi)使尿量減少1/3，少數(shù)患者可引起輕度腎功能減損，大多數(shù)患者(僅1例例外)在NSAIDs減少劑量后腎功能改善。有人研究發(fā)現(xiàn)，氫氯噻嗪用于NDI，減少尿量及鋰清除率的作用在加用NSAIDs后進(jìn)一步加強(qiáng)，對腎小球濾過率及腎血流量沒有顯著影響。但是，患者對氫氯噻嗪-吲哚美辛聯(lián)合用藥的耐受性不如氫氯噻嗪-阿米洛利療法。 ④NSAIDs治療先天性NDI，在宮內(nèi)及宮外都有良好療效：Smith等報告他們先用吲哚美辛治療羊水過多取得良好的療效，胎兒出生后明確診斷有NDI，繼續(xù)使用吲哚美辛仍有顯著療效。
(3)前列腺素合成抑制劑：如吲哚美辛(消炎痛)、阿司匹林等，可減少尿量并增加尿滲透壓。
(4)卡馬西平：Czako等使用卡馬西平分別對CDI和NDI患者進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)卡馬西平對CDI患者有效，而對NDI患者無效，因而認(rèn)為卡馬西平的作用與ADH類似。但是Brooks等報道，狂躁癥患者使用碳酸鋰誘發(fā)NDI后，加用卡馬西平可以控制多尿多飲。
(5)ADH制劑：對于部分NDI及合并CDI的患者可能有一定的療效。Jonat等報道1例先天性NDI患者伴頑固性遺尿癥，在使用噻嗪類利尿劑及飲食治療使尿量減少2/3而遺尿癥不好轉(zhuǎn)的情況下，給予1-脫氨-8-右旋-精氨酸加壓素后緩解。
4.病因治療 一些獲得性NDI，去除病因可糾正NDI。由長期使用鋰鹽引起者，停藥只能使NDI部分好轉(zhuǎn)，有的則長期存在。所以早期預(yù)防與動態(tài)觀察極為重要，定期測定血清鋰鹽濃度和24h尿量。鋰鹽引起NDI的危害性不僅在于它易引起脫水，而且它還可使藥物的毒性作用加重。其他原因引起的繼發(fā)生NDI，及時去除病因多能逆轉(zhuǎn)。Buridi等報道1例成年患者，因為大量飲用軟飲料，引起低鉀血癥、低鉀性腎病、NDI，經(jīng)禁食軟飲料、限鈉、補(bǔ)鉀及少量使用噻嗪類利尿劑后完全康復(fù)。Ellis等報道1例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者并發(fā)NDI，在手術(shù)切除甲狀旁腺后腎臟濃縮功能立即恢復(fù)。
(二)預(yù)后智力及生長發(fā)育障礙不可逆轉(zhuǎn)。先天性者為終生性疾病，成年后癥狀可減輕。發(fā)生高滲性脫水可危及患兒生命。鋰鹽引起者，停止用藥后，NDI可長期存在，Stone報道1例在停藥8年后，Thompson等報道1例在停藥10年后，仍然多尿多飲。
小兒腎性尿崩癥的護(hù)理
重點(diǎn)在繼發(fā)性NDI的預(yù)防，因其中相當(dāng)部分屬醫(yī)源性，臨床應(yīng)須警惕。而CDI的預(yù)防，須參照其他出生缺陷性疾病。為降低本癥發(fā)生率，預(yù)防應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前，加強(qiáng)遺傳病咨詢工作?；榍绑w檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史，家族史等。孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時還要進(jìn)行染色體檢查。一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內(nèi)的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預(yù)后如何等等。采取切實可行的診治措施。
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