丙硫氧嘧啶
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丙硫氧嘧啶用于治療成人甲狀腺功能亢進(jìn)，開始劑量一般為每天300mg，視病情輕重介于150～400mg，分次口服，一日最大量600mg。抗甲狀腺藥物。其作用機(jī)理是抑制甲狀。常見有頭痛、眩暈、關(guān)節(jié)痛、唾液腺和淋巴結(jié)腫大以及胃腸道反應(yīng)；也有皮疹、藥熱等過敏反應(yīng)，有的皮疹可發(fā)展為剝落性皮炎。
目錄 |
基本資料
藥物名稱：丙硫氧嘧啶
英文名稱：Propylthiouracil
藥物別名：丙基硫氧嘧啶
英文別名：Procasil、Propacil、Propycil、Prothiucil、Thyracil、Tiotil
類別：西醫(yī)藥物
藥理作用
丙硫氧嘧啶口服后由胃腸道迅速吸收，經(jīng)代謝后廣泛分布于全身，但濃集于甲狀腺。丙硫氧嘧啶與血液中蛋白質(zhì)結(jié)合,約占76.2％，在血中半衰期甚短(l～2小時(shí))，但生物作用時(shí)間較長(zhǎng)。丙硫氧嘧啶及其代謝物由尿排泄，能透過胎盤，并經(jīng)乳汁分泌。
用法用量
用于治療成人甲狀腺功能亢進(jìn)，開始劑量一般為每天300mg，視病情輕重介于150～4
00mg，分次口服，一日最大量600mg。病情控制后逐漸減量，維持量每天50～150mg，視病情調(diào)整；小兒開始劑量每日按體重4mg／kg，分次口服，維持量酌減。
(1)用藥劑量應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)病情、治療反應(yīng)及甲狀腺功能檢查結(jié)果隨時(shí)調(diào)整。
(2)每日劑量分次口服，間隔時(shí)間盡可能平均。
(3)甲亢手術(shù)前7～10天應(yīng)加用碘化物，以減輕甲狀腺充血，便于手術(shù)。
(4)放射性碘治療前2～4天應(yīng)停用抗甲狀腺藥，以減少對(duì)放射性碘攝取的干擾。放射性碘治療后3～7天可恢復(fù)用藥，以促使甲狀腺功能恢復(fù)正常。
(5)如出現(xiàn)甲減癥狀和體征，應(yīng)減量或暫時(shí)停藥，并輔以甲狀腺激素制劑。
(6)如出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏或肝炎的癥狀和體征，應(yīng)停止用藥，并予以支持療法。輕度白細(xì)胞減少不必停藥，但應(yīng)加強(qiáng)觀察，復(fù)查血象。
(7)出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或頸淋巴結(jié)腫大時(shí)應(yīng)停藥觀察。
(8)療效觀察及療程：經(jīng)適量抗甲狀腺藥物治療約2周，癥狀開始好轉(zhuǎn)，經(jīng)8～12周后，病情可得到控制。此時(shí)應(yīng)減量，否則會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥。減量期可歷時(shí)約8周，先減至原用量的2/3，然后減至1/2，如病情穩(wěn)定，可繼續(xù)減至維持量。維持量應(yīng)根據(jù)病情適當(dāng)增減。療程一般為12～18個(gè)月。
達(dá)到此階段后，如病情控制良好，所需維持量甚小，甲狀腺腫大減輕，血管雜音減弱或消失，血中甲狀腺自身抗體(甲狀腺興奮性抗體、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體)轉(zhuǎn)為陰性，則停藥
后持續(xù)緩解的可能性較大，反之則停藥后復(fù)發(fā)的可能性大，對(duì)于后一類患者宜延長(zhǎng)抗甲狀腺藥物的療程，或考慮改用甲狀腺手術(shù)或放射性碘治療。
不良反應(yīng)
皮疹或皮膚瘙癢
較多見的(發(fā)生率約3～5%)為皮疹或皮膚瘙癢，此時(shí)需根據(jù)情況停藥或減量
，并加用抗過敏藥物，待過敏反應(yīng)消失后再重新由小劑量開始，必要時(shí)換一種制劑。
血液系統(tǒng)異常
嚴(yán)重副作用為血液系統(tǒng)異常，輕度白細(xì)胞減少較多見，嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥較少見，后者可無(wú)先兆癥狀即發(fā)生，有時(shí)可出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛。再生障礙性貧血也可能發(fā)生。因此，在治療過程中，尤其首二月應(yīng)定期檢查血象?！ ?/p>
其他
其他副作用包括味覺減退、惡心、嘔吐、上腹部不適、關(guān)節(jié)痛、頭暈、頭痛、脈
管炎(表現(xiàn)為患部紅、腫、痛)、紅斑狼瘡樣綜合征(表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒、全身不適、軟弱無(wú)力)。(4)罕見的副作用有肝炎(可發(fā)生黃疸、停藥后黃疸可持續(xù)至10周始消退)、間質(zhì)性肺炎(見于用丙硫氧嘧啶，伴咳嗽，氣促)、腎炎和累及腎臟的血管炎(較多見于用丙硫氧嘧啶，伴背痛、排尿增多或減少、下肢浮腫)；其他少見的血液并發(fā)癥有血小板減少、凝血酶原減少或因子7減少。疹，瘙癢，食欲不振，思睡，頭痛。個(gè)別白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏癥，應(yīng)定期檢查血象?！ ?/p>
禁忌
(1)妊娠及哺乳期用藥：甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等可透過胎盤并引起胎兒甲狀腺功能減退及甲狀腺腫大，甚而在分娩時(shí)造成難產(chǎn)、窒息。另一方面，有明顯甲亢的孕婦如不加以控制，對(duì)母親及胎兒皆有不利的影響。
如果抗甲狀腺藥物的劑量較小(每天甲巰咪唑15mg以下或丙硫氧嘧啶150mg以下)則引起胎兒死亡，甲狀腺腫和甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)并不高，因此對(duì)患甲亢的孕婦宜采用最小有效劑量的抗甲狀腺藥物。在判斷孕婦甲亢是否控制時(shí)，應(yīng)考慮正常孕婦的心率偏快，代謝率較高，血清總T4因甲狀腺素結(jié)合球蛋白增多而偏高這些因素。
甲亢孕婦在妊娠后期，病情可減輕，此時(shí)可減少抗甲狀腺藥物的用量。部分病人于分娩前2～3周可停藥。分娩后不久甲亢的病情可重新明顯起來(lái)。(2)甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶可由乳汁分泌，乳母服用較大劑量抗甲狀腺藥物時(shí)，可能引起嬰兒甲狀腺功能減退，故不宜哺乳。
(3)小兒和老年人用藥：小兒用藥應(yīng)根據(jù)病情調(diào)節(jié)用量，甲亢控制后及時(shí)減量。
用藥過程中應(yīng)加用甲狀腺片，避免出現(xiàn)甲狀腺功能減退。老年人尤其腎功能減退者，用藥量應(yīng)減少。如發(fā)生甲減，應(yīng)及時(shí)減量或加用甲狀腺片。
(4)下列情況座慎用：①外周血白細(xì)胞數(shù)偏低；②對(duì)硫脲類藥物過敏；③肝功能異常。孕婦及哺乳婦女慎用.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，甲狀腺癌患者忌用。
相互作用
(1)硫脲類抗甲狀腺藥物之間存在交叉過敏反應(yīng)。
(3)高碘食物或藥物的攝人可使甲亢病情加重，使抗甲狀腺藥需要量增加或用藥時(shí)間延長(zhǎng)。丙硫氧嘧啶片(1)50mg(2)100mg。口服，成人常量一次-0.1g，一日-0.3g。
極量：一次g，一日g。甲亢內(nèi)科治療：開始一日-0.6g，分3次服，癥狀緩解后，改維持量，一日-100mg。對(duì)甲狀腺危象：一日-0.8g，分-4次服，療程不超過一周。
片劑制劑
介紹
丙硫氧嘧啶片：抗甲狀腺藥物。其作用機(jī)理是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而阻止甲狀腺內(nèi)酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合，從而抑制甲狀腺素的合成。同時(shí)，在外周組織中抑制T4變?yōu)門3，使血清中活性較強(qiáng)的T3含量較快降低。本品為白色片?！ ?/p>
動(dòng)力學(xué)
口服易吸收，分布于全身，服后20-30分鐘達(dá)甲狀腺。60%在肝內(nèi)代謝。T1/2為2小時(shí)。本品可通過胎盤和乳汁排出?！ ?/p>
適應(yīng)癥
用于各種類型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，尤其適用于：1.病情較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者；2.青少年及兒童、老年患者；3.甲狀腺手術(shù)后復(fù)發(fā)，又不適于放射性131I治療者；4.手術(shù)前準(zhǔn)備；5.
作為131I放療的輔助治療?！ ?/p>
用法用量
用于治療成人甲狀腺功能亢進(jìn)癥，開始劑量一般為每天300mg，視病情輕重介于150-400mg，分次口服，一日最大量600mg。病情控制后逐漸減量，維持量每天50-150mg，視病情調(diào)整；小兒開始劑量每日按體重4mg/kg，分次口服，維持量酌減?！ ?/p>
不良反應(yīng)
常見有頭痛、眩暈，關(guān)節(jié)痛，唾液腺和淋巴結(jié)腫大以及胃腸道反應(yīng)；也有皮疹、藥熱等過敏反應(yīng)，有的皮疹可發(fā)展為剝落性皮炎。個(gè)別病人可致黃疸和中毒性肝炎。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞缺乏癥，故用藥期間應(yīng)定期檢查血象，白細(xì)胞數(shù)低于4×109/L或中性粒細(xì)胞低于1.5×109/L時(shí)，應(yīng)按醫(yī)囑停用或調(diào)整用藥?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
1、應(yīng)定期檢查血象及肝功能。2、對(duì)診斷的干擾：可使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，AST、ALT
、ALP、Bil升高。3、外周血白細(xì)胞偏低、肝功能異常患者慎用。小兒用藥過程中，應(yīng)避免出現(xiàn)甲狀腺功能減低。孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。老年人尤其腎功能減退者，用藥量應(yīng)減少。如發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減低時(shí)，應(yīng)加用甲狀腺片?！ ?/p>
相互作用
本品與口服抗凝藥合用可致后者療效增加?；前奉悺?a href="/w/%E5%AF%B9%E6%B0%A8%E5%9F%BA%E6%B0%B4%E6%9D%A8%E9%85%B8" title="對(duì)氨基水楊酸">對(duì)氨基水楊酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、妥拉唑林、維生素B12、磺酰脲類等都有抑制甲狀腺功能和致甲狀腺腫大的作用，故合用本品需注意。此外，高碘食物或藥物的攝入可使甲亢病情加重，使抗甲狀腺藥需要量增加或用藥時(shí)間延長(zhǎng)，故在服用本品前應(yīng)避免服用碘劑?！ ?/p>
抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體
目的：介紹治療甲亢常用藥丙基硫氧嘧啶（PTU）所致抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)小血管炎臨床診治情況。方法：通過查閱國(guó)內(nèi)外有關(guān)資料，對(duì)近年來(lái)ANCA檢測(cè)方法、PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜述。結(jié)果：歸納出PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的發(fā)生機(jī)制。結(jié)論：懷疑PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎時(shí)，應(yīng)及時(shí)停用PTU并采取對(duì)應(yīng)的治療和預(yù)后措施。
抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophilcytoplasmicautoantibodies，ANCA）相關(guān)小血管炎是一種多系統(tǒng)損害的全身免疫性疾病，主要是指韋格納肉芽腫，顯微鏡下微型多血管炎及原發(fā)
性局灶性腎小球腎炎，在西方國(guó)家其發(fā)病率較高，僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。除原發(fā)性ANCA相關(guān)小血管炎外，藥物所致也屢有發(fā)生，有肼苯噠嗪、青霉胺、別嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等，其中丙基硫氧嘧啶是較常見的藥物之一。
目前認(rèn)為ANCA在小血管炎的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，同時(shí)在小血管炎的診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)上具有重要意義。在藥物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高［1］，然而，ANCA陽(yáng)性并不一定伴隨血管炎的發(fā)生，也可見于其它風(fēng)濕免疫性疾病以及嚴(yán)重的感染如心內(nèi)膜炎、HIV感染等［2］。
丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）是硫脲類抗甲狀腺藥，是治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)最常用的藥物之一。雖公認(rèn)其副作用遠(yuǎn)小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物，但仍有一定發(fā)生率1%～5%［3］。不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，嚴(yán)重不良反應(yīng)有ANCA相關(guān)小血管炎(藥物性狼瘡)、粒細(xì)胞缺乏癥、中毒性肝炎等［3］。1953年Morrow等［4］報(bào)道PTU可引起藥物性狼瘡，1993年DolmanKM等［5］報(bào)道PTU可引起ANCA相關(guān)小血管炎，而后國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有類似報(bào)道。目前認(rèn)為PTU引起的狼瘡樣綜合征其
實(shí)就是PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎，是一種藥物誘導(dǎo)的多克隆自身免疫反應(yīng)。此外，近來(lái)不斷有報(bào)道提示PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生ANCA，并可導(dǎo)致自身免疫性血管炎，后者雖發(fā)生率低，但若不予以重視將導(dǎo)致嚴(yán)重后果。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎的研究綜述如下。
1。 ANCA及其檢測(cè)：ANCA相關(guān)小血管炎的特異性血清學(xué)診斷指標(biāo)是ANCA。ANCA是一種以中性粒細(xì)胞為靶抗原的自身抗體。雖然可作為靶抗原的中性粒細(xì)胞胞漿成分甚多，但普遍認(rèn)為最有臨床意義的還是其嗜天青顆粒中的蛋白酶3(proteinase3,PR3)和髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)。我國(guó)自20世紀(jì)90年代初開始對(duì)ANCA檢測(cè)，最早的ANCA檢測(cè)方法為間接免疫熒光法(IIF)，應(yīng)用酒精固定的中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生兩種熒光形態(tài)：一是胞漿型(cANCA)，其主要靶抗原為PR3，PR3ANCA與韋格納肉芽腫密切相關(guān)；二是環(huán)核型(pANCA)，其主要靶抗原為髓過氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)，MPOANCA與顯微鏡下微型多血管炎和原發(fā)性局灶壞死性腎小球腎炎密切相關(guān)［6］。以后又有酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，根據(jù)應(yīng)用的抗原不同，又分為總抗原ELISA和抗原特異性ELISA，蛋白酶3和髓過氧化物酶是兩個(gè)最為重要的ANCA特異性抗原。
現(xiàn)有7種已知的ANCA靶抗原：PR3，MPO，人白細(xì)胞彈力蛋白酶(HLE)、乳鐵蛋白(LF)、組蛋白酶G(CG)、殺菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青殺素(AZU)。徐旭東等［7］報(bào)道對(duì)4例患者進(jìn)行7種抗原的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者血清識(shí)別多種ANCA靶抗原，多數(shù)滴度較高，進(jìn)一步證實(shí)PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎，是藥物引起的多克隆自身免疫反應(yīng)。對(duì)于懷疑ANCA相關(guān)小血管炎的患者，可首先應(yīng)用間接免疫熒光法和/或總抗原ELISA法進(jìn)行篩選，陽(yáng)性者則應(yīng)進(jìn)一步用ELISA法檢測(cè)抗蛋白酶3和抗髓過氧化物酶等自身抗體，如間接免疫熒光法檢測(cè)ANCA為陽(yáng)性，而PR3ELISA和MPOELISA均為陰性，則應(yīng)用ELISA方法，檢測(cè)其它已知ANCA的特異性抗原。研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用間接免疫熒光法對(duì)原發(fā)性小血管
炎的診斷特異性為76%，如間接免疫熒光法加抗原特異性ELISA，則可使診斷的特異性提高至98%。3PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的發(fā)生機(jī)制：目前認(rèn)為，PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎可能存在遺傳易感因素［15］(HLADR3與其密切相關(guān))。PTU代謝產(chǎn)物與中性粒細(xì)胞的大分子結(jié)合，作為半抗原而誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生［16］。在某種外因（如感染）的刺激下激活中性粒細(xì)胞，發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，釋放髓過氧化物酶，將藥物轉(zhuǎn)為反應(yīng)性氧族而直接造成小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［16］。MPO與PTU發(fā)生相互作用，將PTU轉(zhuǎn)化為毒性的代謝產(chǎn)物或半抗原，當(dāng)其與中性粒細(xì)胞內(nèi)多種胞質(zhì)抗原和核抗原相結(jié)合時(shí)，具有免疫原性，作為抗原被T細(xì)胞識(shí)別，進(jìn)一步活化B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，造成腎、肺及其它器官小血管的免疫損傷，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎多有抗MPO抗體。ChoiHK［1］等認(rèn)為，PTU誘發(fā)的ANCA相關(guān)小血管炎是否與甲狀腺本身有關(guān)，因?yàn)榧谞钕龠^氧化物酶與髓過氧化物酶在結(jié)構(gòu)上有一定的同源性。但國(guó)內(nèi)外（包括我們的研究）研究顯示未發(fā)現(xiàn)兩者關(guān)聯(lián)的證據(jù)［17］。
4PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的診斷：服用丙基硫氧嘧啶的患者，本身無(wú)腎、肺
疾病或其它自身免疫性疾病，在丙基硫氧嘧啶加量期，如出現(xiàn)血尿、蛋白尿、貧血、發(fā)熱，痰中帶血或咯血、肺部陰影、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等臨床表現(xiàn)，p-ANCA陽(yáng)性，且具有高滴度的抗髓過氧化物酶抗體，并可識(shí)別多種抗原成分，停用丙基硫氧嘧啶后，抗體滴度很快下降，且未服用過肼苯噠嗪、普魯卡因胺、青霉胺等易致血管炎的藥物，則可診斷為丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相關(guān)小血管炎。腎穿活檢多表現(xiàn)為局灶節(jié)段纖維素樣壞死性和/或新月體性腎小球腎炎。其中，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是有關(guān)部位活檢，血清學(xué)抗體檢測(cè)。
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