代文
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通用名稱
商品名稱
代文? Diovan
英文名稱
Valsartan Capsules
成份
本品主要成分及其化學名稱為：纈沙坦，其化學名為（S）-N-戊四唑-5）-二苯-4]甲基｝-纈氨酸。
其結構式為：
分子式：C24H29N5O3
分子量：435.5
主要成份相關鏈接： 纈沙坦
性狀
80mg膠囊為淺灰色帽、肉色不透明膠囊殼，內容物為白色粉末。
160mg膠囊為深灰色帽、肉色不透明膠囊殼，內容物為白色粉末?！ ?/p>
適應癥
治療輕、中度原發(fā)性高血壓。
規(guī)格
80mg/粒：7粒/盒，14粒/盒，28粒/盒；
160mg粒：7粒/盒，14粒/盒，28粒/盒?！ ?/p>
用法用量
推薦劑量，代文80mg，每天一次。劑量與種族，年齡、性別無關。可以在進餐時或空腹服用（見吸收）。建議每天同一時間用藥（如早晨）。
用藥2周內達確切降壓效果，4周后達最大療效。降壓效果不滿意時，每日劑量可增加至160mg，或加用利尿劑。
腎功能不全（嚴重腎衰見禁忌）及非膽管源性。無淤膽的肝功能不全患者無需調整劑量。
代文可以與其他抗高血壓藥特聯(lián)合應用?！ ?/p>
不良反應
包括2316名患者的安慰劑對照試驗，全面比較了代文和安慰劑的副作用。
下表顯示了10個安慰劑對照試驗報告的不良反應發(fā)生情況，患者服用纈沙坦10-320mg/日最多為12周。2316名患者中1281人，660人分別服用80mg、160mg，所見的不良反應的發(fā)生與劑量及用藥時間無關，因此，將各種劑量下發(fā)生的不良反應合并統(tǒng)計。不良反應的發(fā)生率與性別、年齡、種族無關。所有發(fā)生率≥1%的不良反應均列于下表中（無論是否與所研究的藥物有關）。
代文(n=2316)% 安慰劑(n=888)%
頭痛 9.8 13.5
頭暈 3.6 3.5
病毒感染 3.1 1.9
上呼吸道感染 2.5 2.4
咳嗽 2.3 1.5
腹瀉 2.1 1.8
疲勞 2.1 1.2
鼻炎 2.0 2.3
竇炎 1.9 1.6
背痛 1.6 1.4
腹痛 1.6 1.0
惡心 1.5 2.0
咽炎 1.2 0.7
關節(jié)痛 1.0 1.0
其他發(fā)生率低于1%的不良反應有：水腫、無力、失眠、皮疹、性欲降低。這些不良反應是否與纈沙坦治療有因果關系尚不知曉。
產品投入市場后，曾出現(xiàn)一些罕見的報道，包括：血管神經性水腫、皮疹、瘙癢及其他超敏反應如血清病，血管炎等過敏性反應。
實驗室研究結果
罕見情況下，纈沙坦引起血紅蛋白和血球壓積降低。臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，纈沙坦治療組血紅蛋白和血球壓積明顯降低（＞20%）的分別占0.8%和0.4%安慰劑組占0.1%。
臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)中性粒細胞減少見于1.9%纈沙坦治療患者、1.6%ACEI治療患者。纈沙坦組血清肌酐、血鉀、總膽紅素顯著升高者分別為0.8%、4.4%、6%，ACEI組分別為1.6%、6.4%、12.9%。
偶見肝功能指標升高。
對原發(fā)性高血壓患者接受纈沙坦治療來說，不需要監(jiān)測特殊實驗室指標。
【禁忌】
對任何成分過敏者
妊娠（見妊娠和哺乳）
對嚴重腎功能衰竭（肌苷清除率＜10ml/mim)患者尚無應用代文的經驗?！ ?/p>
注意事項
低鈉和/或血容量不足
極少數(shù)情況下，嚴重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應用利尿劑），代文治療開始時，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。應該在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，或將利尿劑減量。如果發(fā)生低血壓，應該讓患者平臥，必要時靜脈輸注生理鹽水。血壓穩(wěn)定后恢復代文治療。
12例因單側腎動脈狹窄導致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者服用代文4天，沒有引起腎血流動力學、肌酐、尿素氮（BUN）明顯變化。由于其他作用于RAAS的藥物可能使單側或雙側腎動脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議進行監(jiān)測確保安全。
腎功能不全
腎功能不全患者需要調整劑量。
肝功能不全
肝功能不全患者不需要調整劑量。
輕至中度肝功能不全患者纈沙坦劑量不應超過80mg/日。
纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少（見藥代動力學）。對這類患者使用纈沙坦應特別小心。
與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛，操作機器時應小心。
孕婦及哺乳期婦女用藥
早期（妊娠頭3個月）：妊娠種類B；動物實驗表明對胎兒沒有危害。
中期和晚期（妊娠第2，第3個3個月）：妊娠種類D；有證據(jù)表明對人類胎兒有危險，但相對母親獲得的治療益處而言，利大于弊。
妊娠中，晚期應用直接作用于RAAS的藥物，可以導致胎兒傷害或死亡。胎兒從妊娠中期開始出現(xiàn)腎灌注，后者依賴于RAAS系統(tǒng)的發(fā)育，因此妊娠中晚期應用代文，風險增高。
與其他直接作用于RAAS的藥物相似，代文不宜用于妊娠期，如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應盡早終止。
所有在宮內與藥物接觸過的新生兒應密切觀察，保證足夠的尿量防止高血鉀、監(jiān)測血壓。必要時采用適當治療措施（如再水化），清除藥物
纈沙坦可以從兔的乳汁排出，目前沿無對哺乳期女性的研究，因此代文不宜用于哺乳期。
兒童用藥
代文用于兒童的有效性和安全性尚無相關研究。尚無兒童和藥的經驗?！ ?/p>
老年用藥
盡管服用纈沙坦后，對老年人的全身性影響多于年輕人，但并無任何臨床意義。
藥物相互作用
臨床沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用。已對以下藥物進行了研究。西米替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、雙氫克尿噻、氨氯地平和格列本脲。
由于纈沙坦幾乎不經過代謝，臨床沒有發(fā)現(xiàn)相關藥物在誘導或抑制細胞色素P450系統(tǒng)方面與之發(fā)生相互影響。
雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結合，但是體外實驗沒有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結合藥物（如雙氯芬酸、呋塞米、華法令）發(fā)生相互影響。
與保鉀利尿劑（如螺內脂、氨苯喋啶、阿米洛利）聯(lián)合應用時，補鉀或使用含鉀制劑可導致血鉀濃度升高。因此，聯(lián)合用藥需要格外注意?！ ?/p>
藥物過量
雖然代文過量尚無經驗，但其主要癥狀可能是明顯低血壓。若服藥時間不長，應該催吐治療，否則常規(guī)治療給予生理鹽水靜脈輸注?！ ?/p>
藥理毒理
作用機制
腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活劑是血管緊張II，是由血管緊張I在血管緊張素轉化酶（ACE）作用下形成的。血管緊張素II與種組織細胞膜上的特異受體結合。它有很多生理作用，包括直接或間接參與血壓調節(jié)。血管緊張素II是一種強的縮血管物質，可發(fā)揮直接的升壓效應，還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。
纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素（AT）II受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，AT1受體亞型對血管緊張素II的已知作用產生反應，AT2受體亞型與心血管作用無關，纈沙坦對AT1受體沒有任何部分激動劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比AT2受體強20000倍。
ACE將血管緊張素I轉化為血管緊張素II，并降解緩激肽。血管緊張素II受體拮抗劑一纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽和P物質的潴留，所以不會引起咳嗽。比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗證實纈沙坦組干咳的發(fā)生率（2.6%）顯著低于ACE抑制劑組（7.9%）（P＜0.05）。在一項對曾接受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳癥狀的患者進行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組，利尿劑組、ACEI組分別有19.5%、19.0%、68.5%患者出現(xiàn)咳嗽（P＜0.05）。纈沙坦對其他已知的在心血管調節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。
藥效
纈沙坦降低升高的血壓，同時不影響心率。
對大多數(shù)患者，單劑口服2小時內產生降壓效果，4-6小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上。治療2-4周后達最大降壓療效，并在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進一步增強降壓效果。
突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。
纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。
藥代動力學
吸收
纈沙坦口服吸收很快，其吸收量差異很大，平均絕對生物利用度為23%（23±7），在研究的劑量范圍內，藥代動力學曲線呈線性。每天服用一次時，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。
進餐時服用纈沙坦，使AUC減少48%，血藥濃度峰值（Cmax）減少59%。無論是否進餐時服用，8小時后的血藥濃度相似。AUC或Cmax減少對臨床療效無明顯影響，代文可以進餐時或空腹服用。
分布
纈沙坦絕大部分（94-97%）與血清蛋白結合（主要是白蛋白），1周內達穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)頒容積約為17升，與肝血流量（30升/小時）相比，血漿清除速度相對較慢（大約2升/小時）。
清除
纈沙坦以多指數(shù)衰變動力學代謝（α相半衰期＜1小時，終末半衰期約9小時）。
纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。
特殊臨床情況下的藥代動力學
老年人
與青年志愿者相比，一些老年人（＞65歲）纈沙坦全身組織濃度稍增高，但無臨床意義。
腎功能不全患者
由于纈沙坦僅有30%從腎排泄，腎功能與纈沙坦組織濃度間無明確相關性。因此，腎功能不全患者不必調整劑量（對嚴重腎衰、見禁忌）。尚未見關于透析患者的研究，但鑒于纈沙坦與血清蛋白高度結合，不大可能經透析清除。
肝功能不全患者
大約70%的纈沙坦以原型經膽汁排泄，纈沙坦不經生物轉化，因此，纈沙坦全身組織濃度與肝功能不全無關。對非膽管源性，無淤膽的肝功能不全患者，不必調整劑量。膽汁性肝硬變或膽道梗阻患者，纈沙坦的AUC增加約1倍（見注意事項）。
【貯藏】
應保存于30℃以下的干燥處
【有效期】
3年
【批準文號】
80mg：國藥準字J20020003號
160mg：國藥準字J20020004號
【進口許可證號】
80mg：BX20010476
160mg：H20020532
【生產企業(yè)】
Novartis Pharma Stein AG【企業(yè)名稱】 Novartis Pharma Stein AG
【地址】 Schaffhauserstrasse 4332 Stein，Switzerland
【省份/國家】 瑞士
【辦事處】 上海市外高橋保稅區(qū)華申路27號B1幢27樓
【包裝企業(yè)】
北京諾華制藥有限公司【企業(yè)名稱】 北京諾華制藥有限公司
Beijing Novartis Pharma Ltd
【地址】 中國北京昌平區(qū)永安路31號
【郵編】 102200
【省份/國家】 北京市
【電話】 010一65058833
【傳真】 010一65057311
【主頁】 www .pharma-novartis.com.cn
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