血友病甲
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血友病甲(hemophilia A，HA)是一種X染色體連鎖的凝血因子Ⅷ量和分子結構異常引起的隱性遺傳性出血性疾病，臨床特點為“自發(fā)性”關節(jié)出血和深部位組織出血。
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血友病甲的病因
(一)發(fā)病原因
女性血友病甲患者極其罕見。雖然已有患病父親和攜帶者母親女兒患有血友病甲的報道，但所報道的女性患者中有相當部分是攜帶者女性，由于其正常X染色體極端隨機滅活導致有血友病的臨床表現;另外也可能是2N型血管性血友病。
與血友病患者有血緣關系的女性攜帶血友病基因的可能性分為3種：①肯定攜帶者，包括血友病患者的女兒、至少2個以上血友病兒子的母親;有1個血友病兒子的母親另外與她有母系血緣關系的女性中有另1個血友病患者;②很可能攜帶者，無遺傳家族史的血友病患者成為散發(fā)病例，散發(fā)病例的母親為很可能攜帶者;③可能攜帶者，與血友病患者有母系血緣關系且沒有血友病兒子的女性為可能攜帶者。
散發(fā)病例約占血友患者的30%以上，其中部分是家系中沒有出現另外的表型，部分是由于基因突變。
(二)發(fā)病機制
FⅧ基因的缺陷導致FⅧ合成的障礙以及FⅧ分子結構的異常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本病理生理基礎。
FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷，FⅧ基因位于X染色體長臂末端(Xq28)，包含186kb，約占X染色體全長的0.1%。外顯子26個，總長度約9kb。內含子25個。mRNA長約9029bp,，引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是點突變、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、產生終止密碼的點突變和基因倒位。Tuddenham等總結的資料中，各種不同的點突變超過80種，插入6種，小的缺失7種，大片段缺失60種。目前已有近400種FⅧ基因缺陷導致血友病甲。
在點突變中，發(fā)生在限切酶位點單一堿基突變數量多，Taq1識別TCGA序列，這一位點的突變可以通過1個Taq1斷裂位點的丟失直接得到測定。
突變也常發(fā)生在CpG二核苷酸序列。精氨酸的密碼CGA常受這一序列突變的影響。CG二核苷酸序列發(fā)生C→T轉換，則CGA突變?yōu)門GA，這是終止密碼，自此以后的蛋白質不再合成常常導致重型血友病。產生終止密碼的突變稱為無義突變。CG二核苷酸序列發(fā)生G→A轉換則CGA突變?yōu)镃AA，這是谷氨酸的密碼，精氨酸被谷氨酸替代導致不能正常激活的無功能FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小于1%。產生氨基酸被別的氨基酸取代的突變成為錯義突變。已有許多錯義突變報道，不同錯義突變所引起血友病的嚴重程度有差異。約5%的血友病甲由基因缺失引起并常導致重型血友病。已發(fā)現的基因缺失分布在整個FⅧ基因，沒有特別的區(qū)段更傾向于發(fā)生缺失突變。缺失長度可自2bp～210kb以上。小的缺失若不改變基因的閱讀框架可導致輕型血友病。大的缺失常導致患者測不到FⅧ：Ag。雖然其他基因缺陷的患者也發(fā)生抗FⅧ抗體，但無FⅧ：Ag的大片段基因缺失的患者更易產生抗FⅧ抗體。
插入是FⅧ基因缺陷中另一種突變類型。部分人類L1序列插入FⅧ基因可引起血友病。L1序列是一廣泛存在于人類基因組中的較長的重復序列，與反轉錄病毒反轉錄酶的DNA相似，由于能在基因組中移動又稱為轉座子(transposon)。在FVⅢ基因內插入轉座子導致血友病甲，已有一些病例的報道。
基因倒位是近幾年發(fā)現的又一類血友病甲的基因改變。FⅧ基因內含子22結構中有1個CpG島(雙向轉錄活性啟動子)，與此島相關的有2個FⅧ基因的相關基因。其1為F8A基因，其轉錄方向與FⅧ基因轉錄方向相反，另一個為F8B基因，其轉錄方向與FⅧ基因轉錄方向相同。F8A基因在X染色體末端(Xq)有三個拷貝，1個位于FⅧ基因內含子22內(基因內基因)，另2個位于FⅧ基因上游500kb處。FⅧ基因內的F8A可與上游2個F8A基因中的任1個發(fā)生染色體內的同源重組。重組使Xq末端發(fā)生倒位，將FⅧ基因分為方向相反的兩部分，啟動子至外顯子22為一部分，外顯子23至外顯子26為另一部分，兩者相距約500kb，從而導致重型血友病甲?，F在認為FⅧ基因倒位約占重型血友病甲的50%。
血友病甲的癥狀
血友病甲的臨床特點是人體不同部位異常的過度出血，尤其軟組織血腫和關節(jié)出血更是本病的特點。出血的嚴重性與患者FⅧ：C的水平平行。血友病甲患者的出血與損傷有關，只是由于損傷極輕微而不被注意，而認為“自發(fā)性”出血。我國制定的血友病分型標準，雖然在型之間存在某些重疊，但這種分型仍廣泛使用，在臨床診斷治療方面有重要意義。國際上分型標準并不一致。Hougie分為3型，無亞臨床型，臨床特點與我國標準相似，但重型FⅧ：C小于1%，輕型FⅧ：C 6%～30%。Wintrobe與我國標準除亞臨床型FⅧ：C 25%～50%外其余相同，還有幾種分型，差別在FⅧ:C水平的范圍有差別。國外以Hougie分型使用較廣。
重型血友病甲常經歷由日?；顒右鸬臒o明顯創(chuàng)傷的出血。兒童患者學步前無關節(jié)出血，以軟組織出血多見，開始走路后關節(jié)出血開始經常發(fā)生。如果沒有有效的替代治療，反復關節(jié)出血?？稍诨颊叱赡?a href="/index.php?title=%E5%89%8D%E5%AF%BC&action=edit&redlink=1" class="new" title="前導（尚未撰寫）" rel="nofollow">前導致慢性血友病性關節(jié)病，這是重型患者的特點。但是即便是重型血友病患者，其出血的發(fā)作也是間歇性的，數周數月甚至多年不發(fā)生嚴重出血并不少見。也有成年后才診斷的重型病例。除腦出血外，出血引起的突然死亡并不多見。
中型病例可有血腫和關節(jié)出血，且常常由明確的創(chuàng)傷所引起。少數可有關節(jié)畸形，但很少在成年前出現。
輕型病例極少有關節(jié)出血，無關節(jié)畸形。出血發(fā)作也不易發(fā)生，常有明顯的創(chuàng)傷引起，許多患者僅有輕微的易忽略的出血病史，經常因手術引起出血而得到診斷。
多數攜帶者無出血癥狀，FⅧ：C小于45%者可在手術和較大創(chuàng)傷后發(fā)生出血異常，極少數FⅧ：C小于5%者臨床如同中型血友病甲，有時診斷為女性血友病。
1.關節(jié)出血 是本病典型的出血癥狀之一。約見于2/3以上的病例。常發(fā)生在創(chuàng)傷、行走和運動后。關節(jié)出血的好發(fā)部位以頻度排列依次為膝關節(jié)、踝關節(jié)、肘關節(jié)、髖關節(jié)、肩關節(jié)和腕關節(jié)。關節(jié)出血與該關節(jié)的承重和活動強度有關，在學步前的兒童很少有關節(jié)出血。關節(jié)出血常來自該關節(jié)的滑膜血管，血液進入關節(jié)腔和骨骺等部位。關節(jié)出血開始時有輕微的關節(jié)不適，歷數分鐘到數小時，然后逐漸疼痛加劇，關節(jié)局部腫脹、發(fā)熱，血液滲入皮膚或皮下時可有發(fā)紅和淤斑，關節(jié)活動受限。有時患者可有低熱，但明顯持久發(fā)熱常提示合并感染。由于關節(jié)結構的關系，關節(jié)出血常呈自限性。當出血停止后，有些患者關節(jié)內血液在數天至數周內逐漸吸收，關節(jié)功能逐漸恢復。反復關節(jié)出血使關節(jié)造成慢性損傷、滑膜炎、關節(jié)軟骨破壞，骨質增生和萎縮，關節(jié)面唇樣增生和骨贅形成，關節(jié)腔狹窄以及骨質壞死和囊性變，導致關節(jié)畸形和功能障礙，嚴重者造成跛行。若能對關節(jié)出血進行早期替代治療，?？墒够颊呒霸缤Ｖ钩鲅吞弁床⒓涌煅何?，避免嚴重的血友病性關節(jié)病和患者致殘。血友病甲患者小關節(jié)出血發(fā)作很少，而脊柱關節(jié)極少出血。
2.肌肉出血和血腫 是血友病也是其他凝血因子缺乏癥的特征，其他出血性疾病少見。常在創(chuàng)傷或活動后發(fā)生，也可在創(chuàng)傷不明顯情況下發(fā)生?？砂l(fā)生在任何部位，但用力肌肉群更易發(fā)生。約75%患者發(fā)生過肌肉出血和血腫。皮下和肌肉出血均有向四周擴散傾向，血腫可以逐漸增大，嚴重病例尤其是腹膜后出血可引起貧血和休克。血腫壓迫重要器官后果嚴重，腹膜后出血可以引起麻痹性腸梗阻，血腫進入胸腔或頸部可造成呼吸道阻塞，下腹部血腫導致尿路阻塞可影響腎功能。血腫壓迫神經可致神經損害，髂窩部位的出血常是致殘的。肌肉出血的頻度依次為小腿、大腿、臀部、前臂和腹部。
3.皮膚和黏膜出血 皮膚和黏膜部位出血并非本病特點，其他出血性疾病也常有皮膚和黏膜部位的出血。血友病甲皮膚出血的特點是不表現為出血點，而呈片狀淤斑，并常伴有皮下硬結，系真皮層以下部位出血形成的小血腫，常因輕微創(chuàng)傷引起。皮膚有較大傷口時常出血不止。黏膜出血常見，黏膜部位小傷口常引起持續(xù)地出血，不進行替代治療不易停止。齒齦、舌和其他口腔黏膜部位的小傷口常出血持續(xù)不止，若不進行替代治療，可以導致嚴重失血。消化道出血不少見，出血常嚴重，可因食物損傷上消化道黏膜或消化性潰瘍引起。成年血友病患者中消化性潰瘍發(fā)生率為正常男性的5倍。
4.假腫瘤 發(fā)生率約為2%，多見于重型血友病甲缺乏替代治療的患者。常見部位是大腿、骨盆和髂腰肌，也可發(fā)生在臀部、小腿、足、前臂和手。局部創(chuàng)傷出血后，在骨膜下、肌腱筋膜下形成囊性血腫，若血腫內血液不吸收則血液破壞降解造成局部滲透壓增高，囊內反復出血常在數年內體積逐漸增大，從而壓迫破壞和腐蝕周圍組織。形成假腫瘤。假腫瘤是血友病危險的并發(fā)癥，它可分種類型。第1種為單純的囊腫，有蒂連于肌肉筋膜。第2種開始時囊性，但由于影響附近骨和骨膜的血管供應，導致骨質吸收和囊腫形成。第3種是由于骨膜下出血導致骨膜和骨質的分離。
5.泌尿道出血 重型血友病甲患者中常見。尿色可呈棕紅色或鮮紅色，由出血量多少而定。出血部位一般在腎實質，多為單側，也可雙側腎同時出血。下段尿路也可以發(fā)生出血。出血量一般不大。
6.手術后出血 沒有進行替代治療的血友病患者手術常導致嚴重的出血。出血異常不僅在手術中，盡管已進行充分止血，手術后數小時甚至數天后出現嚴重出血很常見。手術切口常不愈合或愈合不良。無論是大手術或小手術，必須在術前就開始替代治療直至傷口愈合。
拔牙后出血很常見，但是乳牙自然脫落很少引起過量出血。潔齒和其他牙科操作在沒有替代治療的患者也可引起嚴重的出血。6-氨基己酸類纖溶抑制劑可減少FⅧ制劑的用量。
肌內注射可引起注射部位巨大血腫。
各種因創(chuàng)傷引起的傷口縫合后出血常見，常需替代治療才能止血。
1.診斷標準(首屆中華血液學會全國血栓與止血學術會議修訂,1986)
(1)臨床表現：①男性患者，有或無家族史。有家族史者符合性聯隱性遺傳規(guī)律。女性純合子型可發(fā)生，極少見;②關節(jié)、肌肉、深部組織出血，可自發(fā)。一般有行走過久、活動用力過強、手術(包括拔牙等小手術)史。關節(jié)反復出血引起關節(jié)畸形，深部組織反復出血引起假腫瘤(血囊腫)。
(2)實驗室檢查：①凝血時間(試管法)重型延長，中型可正常，輕型、亞臨床型正常;②活化部分凝血活酶時間(APTT)，重型明顯延長，能被正常新鮮和吸附血漿糾正，輕型稍延長或正常，亞臨床型正常;③血小板計數、出血時間、血塊回縮正常;④凝血酶原時間(PT)正常;⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)減少或極少;⑥血管性血友病因子抗原(vWF：Ag)正常，FⅧ：C/vWF：Ag明顯降低。
(3)嚴重程度分型。
2.產前和攜帶者檢查 對可能是攜帶者的家系成員進行基因檢查在遺傳咨詢時具有重要意義，但是，必須指出約有30%患者的突變是自身新發(fā)的而非遺傳所得。重組DNA技術為產前診斷和攜帶狀態(tài)的檢查提供非常有利的手段?？蛇M行限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)分析的家系必須包括1個男性患者，并且其母在1個RFLP標志上是雜合的。
(1)產前診斷：①FⅧ：C和vWF測定：以往主要依靠妊娠18～21周時，通過胎兒鏡取胎兒血檢測其FⅧ：C和vWF水平，可是1978～1983年，在美國應用這種方法進行產前診斷只有92例，而每年估計有300個胎兒有血友病甲的危險性。這種產前診斷方法之所以不被廣泛采用的原因是胎兒鏡檢查引起流產者可達6%。采血失敗率可達13%(12/92)。②FⅧ的RFLP：提供一種產前診斷的可靠方法。目前，有2種提取胚胎DNA的方法：對3月齡胚胎進行穿刺術取樣;對8～11周的絨毛膜取樣。要滿足RFLP的條件，即必須有先證者。先證者的母親必須是該酶切位點的雜合子。用PCR技術使RFLP分析大大簡化，但是，有某些局限，有的家族無DNA標志可用，只能單靠FⅧ：C和vWF的檢測。
(2)攜帶者檢查：男性患者與正常女性所生兒子均為正常，所生女兒均為攜帶者;女性攜帶者與正常男性所生的兒子有50%概率為血友病患者，所生的女兒有50%概率成為致病基因攜帶者;女性攜帶者與男性患者所生的兒子有50%概率為血友病患者，所生的女兒要么是致病基因攜帶者，否則就是血友病患者;男性患者與女性患者所生的兒子和女兒都是患者，幸運的是這種概率極為罕見。雖然也有血友病患者與血友病攜帶者的女兒罹患血友病的報道，但是，女性血友病患者非常罕見。某些X染色體異常的女性患者，如Turner綜合征、X雜合和其他X染色體缺乏等，也可能伴有血友病。如果攜帶者的正常X染色體被不成比例的抑制(非平衡X失活)，則其也可表現出血友病的癥狀。
判斷女性致病基因攜帶者的方法有3種：①肯定為攜帶者：血友病甲患者的女兒;生育2個以上血友病患者的母親;生育1個血友病患者的母親，其家系中尚有1個或1個以上的血友病甲患者。②可能為攜帶者：某女性的母親成員中有血友病甲患者，而她自己所生的兒子中無血友病患者，或未生兒子;血友病甲患者的姊妹和他們所生的女兒(即患者的外甥女);血友病甲患者的姨母和他們的女兒(即患者的姨表妹)。③很可能為攜帶者：血友病甲患者中，有近1/3為散發(fā)病例，其母親家系中無他人患血友病甲，但是，應用現代分子生物學技術對其家系進行調查發(fā)現確有攜帶者。此可能是因為致病基因呈隱匿狀態(tài)，也可能是因為致病基因攜帶者的下代男性較少，未表現出來。真正因新的基因突變引起血友病甲者為數很少。
通過綜合應用PCR方法直接檢測FⅧ內含子22倒位或對FVⅢ基因內的BclⅠ位點、內含子13和22中STR和FⅧ基因外的DXS52(ST14)位點的多態(tài)性進行遺傳連鎖分析，上海瑞金醫(yī)院上海血液學研究所王學鋒等對21個家系進行檢測，其中可診斷率為94.7%，如結合基因測序檢查，診斷率可達100%。其中應用內含子22倒位的直接診斷率為47.6%;BclⅠ位點的可診斷率為27.8%;內含子13和22中STR的可診斷率分別為28.6%和29.4%;DXS52的可診斷率為81.3%。因此，血友病甲的攜帶者檢測和產前診斷可先進行內含子22倒位的檢測，若結果為陽性即可作出診斷;若內含子22倒位的檢測結果為陰性，則可利用FVⅢ基因內、外的多個位點多態(tài)性結果進行遺傳連鎖分析，以作出最終的診斷。
血友病甲的診斷
血友病甲的檢查化驗
所有內源凝血系統的篩選試驗均可延長，包括部分凝血活酶時間(PTT)或激活的PTT(APTT)，Biggs凝血活酶生成試驗(TGT)，簡易凝血活酶生成試驗(sTGT)，血漿復鈣時間和凝血時間(CT)。由于不同試驗敏感性差別，在輕型和亞臨床型病例可以正常。APTT試驗也因試劑組合不同而對FⅧ：C水平存在敏感性差別。凝血酶原時間(PT)凝血酶時間(TT)均正常。出血時間(BT)一般正常，少數可輕度延長。由于硫酸鋇吸附或氫氧化鋁凝膠吸附的正常血漿含FⅧ：C和FⅪ：C而無FⅨ：C，因而用正常吸附血漿和血清作APTT糾正試驗或者：Biggs TGT可以明確血友病甲、乙和FⅪ的缺乏。FⅧ：C的測定可用一期法或二期法，一期法需要無FⅧ基質血漿，而二期法由于操作復雜現已較少使用，FⅧ：C測定由于試劑或操作者熟練程度等原因可有較大的誤差。FⅧ抗原(FⅧ：Ag)測定可測定FⅧ蛋白質，有的患者正?；蜉p度減少而FⅧ：C幾乎測不到，說明存在功能異常的FⅧ分子，又稱CRM ，有的患者FⅧ：Ag和FⅧ：C均幾乎測不到，稱為CRM-。FⅧ：C以正常平均水平百分比或每毫升血漿含的單位(U)表示，U等于100%。正常人平均血漿每毫升含FⅧ：C1單位。血友病患者vWF：Ag正常。
由于分子生物學技術迅速發(fā)展，雖然大多數實驗室尚無條件，但在分子水平診斷血友病已成為可能，并已用于產前診斷和攜帶者檢測。目前可使用間接基因診斷和直接基因診斷的方法。間接診斷方法多用基因連鎖分析，需要有先證者，且先證者母親為該分析位點雜合子。與血友病甲有關基因連鎖的多態(tài)性遺傳標志有3種：①限制性內切酶片段長度多態(tài)性(RFLP)：國內外使用的多態(tài)性位點有BcL Ⅰ，HindⅢ，XbaⅠ，BgLⅠ等。使用單一多肽位點，雜合子檢出率都不到50%，因此必須聯合使用多個位點才能提高檢出率，國外已達到90%以上;②可變數目串聯重復順序(VNTR)由于人類基因組含一些不同核苷酸重復順序，這些串聯重復順序拷貝數不同，也可導致DNA限制性片段長度多態(tài)性，并用于間接基因診斷。位于FⅧ基因外和基因內緊密連鎖的VNTR位點 S52常用于分析，可用TapⅠ酶切和Southern印記法檢出;③短重復順序(STR)具有較高應用價值。已發(fā)現FⅧ基因內有2個STR，1個位于內含子13內，另1個位于內含子22中。
RFLP有很大實用性，也存在局限性。有時需要直接基因診斷。基因順序直接測定可直接檢測致病基因，對血友病做出最準確診斷，并對分子發(fā)病機制的研究提供依據，目前主要用變性梯度凝膠電泳(DGGE)和單鏈構象多態(tài)性分析(SSCP)結合順序分析進行直接基因診斷。
根據病情、臨床表現、癥狀、體征選擇心電圖、B超、X線、CT、MRI、生化等檢查。
血友病甲的鑒別診斷
1.經典的血友病甲需要與血管性血友病(von Willebrand’s disease，vWD)相鑒別 vWD的發(fā)生與FVⅢ在體內的載體von Willebrand因子(vWF)缺乏有關。因此，在vWD中FⅧ的水平也下降，雖然下降的幅度在不同的患者中可能有較大的差異。在vWD的患者中，FVⅢ的合成雖然是正常的，但是，由于它的載體vWF水平下降而在體內的半衰期縮短。將vWD與血友病甲鑒別開來的其他表現有出血時間延長、vWF抗原水平下降、瑞斯托霉素誘導的血小板聚集下降等。
2.與其他造成APTT延長的遺傳性凝血因子缺乏性疾病相鑒別 如凝血因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ，激肽釋放酶原，高分子量激肽原的缺乏等。只有因子Ⅷ缺乏和因子Ⅸ缺乏的病例表現有X連鎖遺傳的特點，并且也只有這兩種因子缺乏會累及關節(jié)，造成殘疾。血友病甲只有通過特異的檢查才能與血友病乙鑒別開來。男性或女性都可發(fā)生因子Ⅺ缺乏，而且與經典的血友病相比，出血較輕。
3.由于FⅫ、激肽釋放酶原、高分子量激肽原的缺乏不會造成臨床出血的表現，因此，很容易與經典的血友病相鑒別。輕型的血友病(FⅧ水平大約為正常的15%)必須考慮到有因子Ⅴ與因子Ⅷ聯合缺乏的情況，雖然APTT和PT都可能有輕微的延長，但是，除非考慮到這種聯合缺乏，否則常常得不到正確的診斷。
4.獲得性因子Ⅷ缺乏(獲得性血友病甲)多由于血液中有抗FⅧ抗體存在所致，其出血的臨床表現與血友病甲基本相同，但是，出血程度往往較重。本病可發(fā)生于以往健康者、女性(尤其妊娠期)、老年人，以及某些免疫性疾病患者。實驗室檢查方面，APTT和S-CT延長，且等量正常血漿不能糾正STGT或BTGT的缺乏，檢測抑制物(抗FⅧ抗體)滴度增高，對鑒別更為準確。臨床常用Bethesda方法檢測。
5.血友病甲導致的出血和血腫等癥狀在診斷未明確時還可能與其他一些疾病相混淆，如將深部血腫誤認為化膿性病灶而施行切開引流;髂腰肌出血誤為闌尾炎;將腹膜后血腫誤診為闌尾膿腫;將血友病甲關節(jié)出血誤為結核、關節(jié)炎和肉瘤等。將血友病引起的出血或血腫誤為腎腫瘤、肺部疾患、消化道潰瘍，腹腔內出血當作潰瘍穿孔、腸梗阻等均有報道。
血友病甲的并發(fā)癥
顱內出血及周圍神經系統癥狀是本病最常見的并發(fā)癥，顱內出血也是最常見的致死原因。多有外傷史，但有時外傷輕而沒引起注意。出血部位可在硬膜外、硬膜下及腦內?？杀憩F為逐漸加重的頭疼，逐漸發(fā)生昏迷以及顱內壓增高的癥狀和定位體征。許多患者在外傷后數天才出現中樞神經系統癥狀。因此對有頭部外傷可能腦出血的患者應及早替代治療。腦電圖異常提示以前可能發(fā)生過亞臨床的腦出血。
周圍神經系統常因出血侵及或血腫壓迫導致劇烈疼痛、麻木和功能障礙，肌肉萎縮。
血友病甲的預防和治療方法
1.建立遺傳咨詢，嚴格婚前檢查，加強產前診斷，從而減少血友病患兒的出生。
2.血友病患者應避免劇烈或易致損傷的活動、運動及工作，以減少出血發(fā)生的危險。
3.重型病例進行創(chuàng)傷性檢查和創(chuàng)傷性治療前應給予替代治療。
血友病甲的西醫(yī)治療
(一)治療
血友病甲患者在進行血友病的治療時，還可能涉及骨科，普通外科以及口腔科等方面，而當血友病患者患有其他疾病需要治療時也應當考慮血友病可能產生的影響。阿司匹林，非腎上腺皮質激素類抗炎藥物以及影響血小板聚集功能的其他藥物，應盡可能不用于血友病患者。肌內注射通常應當禁止。血友病患者發(fā)生出血癥狀時治療越早越好，可以避免出血并發(fā)癥的出現，不僅比延遲的治療效果好，而且可減少替代治療次數。家庭成員應盡可能了解血友病，家中應備有替代治療藥物，以便隨時可用，在有條件時進行家庭治療和預防治療，并得到血友病診斷治療中心的幫助。迄今血友病甲最有效的治療方法是替代治療，即輸注FⅧ制劑，其他藥物包括止血藥和一些療效不肯定的藥物如花生衣等對血友病的出血沒有多大作用，不能因為使用了這些藥物而不用替代治療，從而導致出血延續(xù)，并引起并發(fā)癥的發(fā)生。血友病患者肌肉強壯可以減少或減輕出血的發(fā)作，因而應在醫(yī)生指導下適當進行肌肉鍛煉。
1.FⅧ替代治療 替代治療是血友病甲出血發(fā)作時的主要治療。由于FⅧ制劑的大量生產和普遍使用，血友病患者的平均壽命已接近正常人。一些發(fā)達國家已對兒童進行每周1次的預防治療，成年后進行出血時治療，使該病的關節(jié)病和致殘率大大降低。FⅧ制劑中FⅧ含量用國際單位(IU)或單位(U)度量。1U定義為用3.8%枸櫞酸鈉1∶9抗凝的1ml平均正常人血漿所含FⅧ所具有的凝血活性。用國際標準品標定的參照標準品所測出的單位(U)稱為國際單位(IU)。臨床上國內外多習慣于用百分比表達FⅧ：C的水平，100%=IU。
FⅧ體內半衰期10～12h，應每12小時輸注1次。替代治療遵循早治，足量和維持足夠時間的原則進行。一般認為每公斤體重輸注IU FⅧ能提高FⅧ：C水平2%，每次需要輸注的劑量可按下述公式計算：需FⅧ量(U)=(期望FⅧ：C-患者FⅧ：C)×體重(kg)/2。如1個 kg體重患者FⅧ：C小于1%，期望FⅧ：C提高20%，則需要輸注FⅧ=(20-0)×50/2=500U。出血的嚴重性和部位不同所需輸注量也有差別。由于FⅧ制劑價格昂貴，多數醫(yī)生喜歡用能達到有效止血的最小量。
目前國外使用的替代治療商品制劑品名很多。國內也已有病毒滅活或去除病毒制劑的生產。替代治療制劑的類型和一些特點，包括其他遺傳性凝血因子缺乏癥的治療制劑。新鮮全血目前已很少用于血友病甲治療，除可以傳染血液傳播性病毒外，提高FⅧ水平有限，常不能達到有效止血。新鮮血漿也由于同樣的原因很少用于血友病甲的治療，但對沒有提純制劑的FV，FⅪ和FⅫ缺乏癥仍是主要的治療方法。冷沉淀能達到止血要求，但不易病毒滅活，每袋含量不穩(wěn)定，需要冰凍保存。血液制品病毒傳染是嚴重的問題，我國已規(guī)定禁止無病毒滅活和去除病毒工藝的血制品生產，國內供應的FⅧ制劑和凝血酶原復合物均已去除病毒，使用是安全的。病毒滅活和去除病毒可用冷凍干燥后80℃加熱，有機溶劑-去污劑滅活，或用單克隆抗體提純因子后再經上述工藝滅活病毒。處理后的血液制品目前認為不傳染病毒性疾病。重組DNA技術生產的FⅧ已有商品供應，安全有效，但價格昂貴。豬FⅧ由于與人抗FⅧ抗體無交叉反應，適用于抗Ⅷ抗體的血友病甲患者的治療。
2.1-去氨基-8-D精氨酸加壓素(DDAVP) 這是一種部分合成的加壓素衍生物，有抗利尿和使內皮細胞釋放vWF和FⅧ等的作用，可使正常人及輕中型血友病甲患者FⅧ：C暫時性升高。大多數病例第1次用DDAVP 0.3μg/kg可使FⅧ：C升高2～3倍，高峰在給藥后30～60min內出現。重型血友病甲患者對DDAVP無反應。一般每12小時給藥1次。每次給藥釋放FⅧ量逐漸下降，一般第3天后FⅧ上升不明顯應停藥DDAVP可作為輕型和一些中型血友病患者在某些不需要較高FⅧ：C情況下取代替代治療的用藥。副作用有心率加快，顏面潮紅，水潴留少見但仍應預防攝入過量的液體。
3.其他藥物治療
(1)纖溶抑制藥：如氨基己酸有輔助血友病止血的作用，可使已形成的少量凝血塊不被纖溶作用所溶解。在黏膜出血特別是拔牙后出血較有價值，可以減少FⅧ制劑的用量。氨基己酸成人可用4～6g，3次/d。但必須指出泌尿道出血患者禁用纖溶抑制類藥物，以避免造成泌尿道阻塞。
(2)達那唑：是一種部分合成的雄性激素,也曾試用于血友病甲和血友病乙，目前認為僅對極少數患者有效，特別是血友病乙基因突變發(fā)生在啟動子部位的變異型Leiden,雄性激素有治療作用。
(3)腎上腺皮質激素：可減輕出血引起的局部炎癥反應，加速血液吸收，有時也可用于血友病患者。對泌尿道出血皮質激素療效較好，有些患者單用皮質激素和臥床休息可使出血停止。常用地塞米松(氟美松)5～10mg/d靜脈給藥。也可用潑尼松40mg/d，由于皮質激素的副作用，療程不宜長。
4.局部止血治療 輕微皮膚傷口出血和鼻出血可試用吸收性明膠海綿、止血纖維或棉球、局部止血藥凝血酶等壓迫止血。若壓迫止血無效則需替代治療。大的傷口出血或黏膜小傷口出血壓迫止血往往無效，需替代治療。
5.關節(jié)出血 目前主張盡早替代治療，腎上腺皮質激素有利于血腫吸收。關節(jié)積血沖洗有爭議，有的認為并無益處，有的認為可加速積血清除，對預防和減緩關節(jié)損害有益。但在無充分替代治療情況下進行關節(jié)穿刺和沖洗，肯定有害無益，將加重關節(jié)出血并可能誘發(fā)感染。
6.手術 血友病患者在充分替代治療的條件下理論上可進行各種正常人所作的手術治療其他疾病。血友病的關節(jié)并發(fā)癥也可進行滑膜切除術或關節(jié)置換術治療，但應掌握適應證，并考慮關節(jié)置換術后長期進行預防性替代治療的能力以及權衡手術后取得的療效是否優(yōu)于手術前。
7.肝移植 已有肝移植治療血友病甲病例的報道，以前認為僅試用于肝病晚期的病例，由于肝臟提供者難以解決，這種治療方法極少采用。
8.基因治療 最近分子生物學研究的進展使基因插入治療的可能性增強，這是血友病甲最為理想的治療前景。但目前所作的研究仍處于初期階段，作為一種臨床常規(guī)使用的治療手段仍需大量的工作。
9.替代治療是主要治療血友病甲的方法，但也可引起嚴重后果。
(1)肝炎：1985年以前發(fā)達國家?guī)缀跛醒巡』颊吒腥?種或1種以上病毒性肝炎病原體。其中，至少50%患者發(fā)展成為慢性持續(xù)性或慢性活動性肝炎，導致肝硬化。丙型肝炎和乙型肝炎最常見。自采用病毒滅活的替代治療制劑后(1985)，肝炎傳染已大大減少，目前認為這種制劑是安全的。α-干擾素對丙型肝炎和乙型肝炎治療有一定的療效，但遠期療效并不明確。
(2)獲得性免疫缺陷病(AIDS艾滋病)：1985年以前發(fā)達國家中反復輸注FⅧ制劑的血友病患者中，約90%存在人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體，曾感染過HIV。感染HIV成了發(fā)達國家中血友病患者預后的決定因素。但從1985年采用病毒滅活技術以來，替代治療制劑傳播AIDS的危險性已經消除。
(3)抗FⅧ抗體：反復替代治療的血友病患者中，有3.5%～20%患者產生抗FⅧ的同種抗體?？贵w有兩種類型，一種為低反應型抗體，抗體滴度在反復輸注FⅧ制劑后也不超過10 Bethesda單位。另一種為高反應型抗體，對FⅧ的再次輸注有回憶反應，抗體滴度上升到10 Bethesda單位以上，典型回憶反應是在再次輸注FⅧ后3～8天，抗體滴度開始上升，8～15天達到高峰。替代治療過的血友病患者應檢查抗體篩選試驗，在手術治療前則必須檢查?？贵w引起的急性出血的治療需用極大劑量的FⅧ，或豬FⅧ，或激活的凝血酶原復合物(APCC)，常幾種制劑同時使用。大劑量FⅧ和APCC常規(guī)治療可達到免疫耐受，但需要數月的不間斷治療，費用昂貴。
(二)預后
血友病甲患者自廣泛使用替代治療以來其平均壽命已接近正常人。有條件替代治療和家庭治療的患者，出血已不再是決定預后的因素。但替代治療引起的肝炎和艾滋病和抗FⅧ抗體與患者預后密切相關。雖然自1985年以來感染肝炎和HIV的危險已經消除，但已經感染的患者則處于危險狀態(tài)，目前發(fā)達國家年齡大的血友病患者中主要死亡原因多系艾滋病。
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