皮膚卟啉病
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皮膚卟啉病是血紅素生物合成過程中因遺傳缺陷或后天原因致其中間產(chǎn)物——卟啉和(或)卟啉前體的產(chǎn)生和排泄增多，并在體內(nèi)積聚而產(chǎn)生的一組以光敏性皮膚損害表現(xiàn)為主的疾病。包括紅細胞生成性原卟啉病(EPP)、遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)、混合性卟啉病(VP)和遺傳性糞卟啉病(HC)。
目錄 |
皮膚卟啉病的病因
(一)發(fā)病原因
卟啉系血紅素合成過程中的中間產(chǎn)物。血紅素的合成起始于骨髓及肝細胞的線粒體，由線粒體中富含的甘氨酸和琥珀酸鹽在δ-氨基酮戊酸(ALA)合成酶的催化下合成ALA，再由卟膽原(PBG)合成酶經(jīng)脫水后生成PBG，即卟啉的單吡咯前體。PBG經(jīng)脫氨基生成羥甲基膽核，其中小部分轉(zhuǎn)變成尿卟啉原Ⅰ，而絕大部分則在尿卟啉原Ⅲ合成酶的作用下生成尿卟啉原Ⅲ，進一步脫羧生成糞卟啉原Ⅲ，再不斷氧化成原卟啉原Ⅸ和原卟啉Ⅸ，然后在亞鐵螯合酶作用下與鐵絡合生成血紅素。
(二)發(fā)病機制
卟啉病的發(fā)病機制至今還不完全清楚，但在卟啉——血紅素生物合成過程中某些酶的遺傳缺陷常是各型皮膚卟啉病的主要原因。其中除PCT的發(fā)病為雜合型外，均為單基因病，EPP、HC、VP和小部分PCT均為常染色體顯性遺傳，但因臨床外顯率低，故病人常訴無家族史，CEF為常染色體隱性遺傳。
如表1所示，由于特定酶的缺陷造成底物的積聚與卟啉病的臨床特征有密切關(guān)系，一般來說，急性神經(jīng)精神癥群發(fā)作總是伴有卟啉前體(PBG或ALA)的形成增多，而皮損的發(fā)生則與各種卟啉的產(chǎn)生過多直接相關(guān)，如尿卟啉、糞卟啉和原卟啉在皮膚的過多沉積均產(chǎn)生顯著的光感性，尤其是尿卟啉有較好的水溶性，光感性則更強。血液中的原卟啉對紅細胞膜脂質(zhì)有親嗜性，易產(chǎn)生光溶血反應。實際上，卟啉本身并無致病性，它只是一種人體內(nèi)源性光敏物，具有光動力作用，有吸收特定波長光譜的能力(峰值為405nm左右)，從而形成激發(fā)態(tài)的卟啉，或是丟失能量發(fā)出紅色熒光，或是轉(zhuǎn)移能量給其他分子。在氧的存在下，則發(fā)生光毒性反應形成單線態(tài)氧、過氧化物等自由基導致細胞溶酶體破壞，或是炎癥介質(zhì)如組胺和緩激肽等的釋放產(chǎn)生的膜通透性增高，最終產(chǎn)生組織損傷;或是作用于紅細胞膜，使脂質(zhì)過氧化物形成增多致紅細胞膜損傷而發(fā)生溶血。近來在實驗動物模型中發(fā)現(xiàn)，若注入卟啉后，再照射405nm光線，補體即被消耗，提示補體激活在某些卟啉病的皮損產(chǎn)生中也可能起著作用?？傊?，卟啉病的產(chǎn)生必須具備兩個條件：一是人體組織的器官中存在著過多的卟啉和(或)卟啉前體，二是在特定波長的光線照射下被激發(fā)。卟啉病的作用光譜為405nm。
皮膚卟啉病的癥狀
皮膚卟啉病在我國報道較少，據(jù)我們統(tǒng)計自1953～1996年僅有145例，其中EPP占75.2%(109例)，PCT有28例，CEP有3例，PV有1例，未定型1例。無HC的報道。
1.紅細胞生成性原卟啉病(EPP) 是最為多見的皮膚卟啉病，常有家族史，為常染色體顯性遺傳。發(fā)病多在童年，以4～10歲居多，成人發(fā)病者罕見。表現(xiàn)為急性光敏性反應。于日曬5～30min后，面部、手背等暴露部位有刺癢或灼痛感，繼之出現(xiàn)片狀腫脹、紅斑，視日曬強度和時間的不同，重者于面頰顴部、手指背側(cè)、甲周和指尖腹側(cè)可有瘀斑甚或水皰及指甲剝離表現(xiàn)。發(fā)病后若即能避光，在2～5天內(nèi)腫脹可消，皮膚脆性增加，經(jīng)搔抓等刺激后呈現(xiàn)線條狀表皮剝脫結(jié)痂以及針頭至芝麻大的蟲蝕狀凹陷瘢痕。一般較淺表。經(jīng)過多次、數(shù)年反復發(fā)作后，皮膚漸見增厚，面部似蠟樣，呈橘皮樣鼻，唇部蒼白增厚，唇紅黏膜紋理深粗，與口周皮紋相連成特征性的放射狀裂紋和瘢痕。手背皮膚增厚常開始于掌指關(guān)節(jié)和近端指間關(guān)節(jié)處，呈指節(jié)墊樣。繼之，手背尤以橈側(cè)虎口處更甚，逐漸苔蘚樣增厚，溝紋很明顯，呈卵石鋪路樣外觀。頸項部多呈菱形皮膚。偶見皮膚色素沉著及顳部毳毛增粗。整個面部呈飽經(jīng)風霜的早老容貌。
患者的卟啉異常主要是血漿和紅細胞中有過多的原卟啉。血中原卟啉的增多可導致在肝細胞和膽囊中的沉積和過多積聚，造成膽囊結(jié)石和不同程度的肝損害和硬化。我們曾見2例6歲孩童因本病反復發(fā)作3～4年致膽絞痛發(fā)作，B超示膽結(jié)石，1例經(jīng)手術(shù)證實。部分患者有輕度貧血，為小細胞性低血紅素性貧血?；颊卟⒉蝗辫F，而可能與體內(nèi)亞鐵螯合酶缺陷有關(guān)。
2.遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT) 本病分為兩型。Ⅰ型為散發(fā)性(或稱癥狀性、獲得性)，Ⅱ型為家族性。前者較多見，患者無家族遺傳背景，可發(fā)生于20歲以后的任何年齡;后者為常染色體顯性遺傳，發(fā)病者罕見，癥狀也輕微，多在20歲以內(nèi)發(fā)病。已證實，在患者的肝臟、紅細胞和其他組織中均有尿卟啉原脫羧酶的缺陷，在散發(fā)性者中此種缺陷只見于肝臟中。此酶的缺陷常與肝臟鐵負荷超載所致的肝鐵質(zhì)沉積癥有關(guān)?；颊叱Ｓ幸恍е赂?a href="/w/%E6%AF%92%E6%80%A7" title="毒性">毒性因子的基礎，如見于嗜酒者、長期服用雌激素類藥物(治療前列腺病變、口服避孕藥等)、鹵素烴類化學物質(zhì)中毒(食用噴灑過此類農(nóng)藥的農(nóng)作物后可呈流行性發(fā)病)以及肝病(各型病毒性肝炎、肝硬化和肝細胞癌等)。此外尚有伴發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、非胰島素依賴型糖尿病、慢性淋巴細胞性白血病及AIDS等的報道。在長期血液透析者中也可見本病的發(fā)生。這些情況均可能與卟啉代謝的受干擾有關(guān)。
本病起病緩慢隱匿，患者常無明確的日光過敏史。皮損主要分布于面和手部的光暴露區(qū)，最常表現(xiàn)為：皮膚脆性增加、表皮下水皰、多毛和色素沉著，表皮易擦破呈不規(guī)則形剝蝕面，水皰可小可大或為血皰，愈后留瘢痕和粟丘疹;多毛以兩顳、眶周和前額尤甚，毳毛密集，粗長烏黑;色素沉著彌漫分布于暴露區(qū)，尤以眶周和顴部最明顯。后兩種損害在早期常被忽視而不易診斷。此外，尚有硬皮病損害、瘢痕性禿發(fā)和指甲損害，如甲周腫脹和瘀斑，指甲剝離、缺失和畸形。
患者的卟啉異常主要是尿中有過量的尿卟啉和糞卟啉，部分患者因有大量卟啉存在，可使尿色變深如紅茶樣。肝臟可有不同程度的損害和硬化而有相應的癥狀。患者的血清鐵常增高，飽和鐵則降低。一般均無明顯的全身癥狀。
3.先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP) 又名Gunther病。本病罕見，為常染色體隱性遺傳。發(fā)病多在嬰兒期，常在出生后不久出現(xiàn)嚴重的光敏性損害：紅斑、水腫、瘀斑、血皰和大皰。皮損愈后緩慢，常致潰瘍、瘢痕。多次發(fā)作后可發(fā)生肢端攣縮、耳鼻手指殘缺、臉頰瘢痕、眼瞼外翻、眼球粘連、瘢痕性禿發(fā)等嚴重殘毀。受累較輕處皮膚則表現(xiàn)為色素沉著，多毛和脆性增加。由于卟啉代謝先于乳牙萌出，患兒牙齒呈棕色，并顯示亮紅色熒光，這是本病的特征。小便暗紅色、尿布紅染常為首發(fā)癥狀。病程緩慢進展，常發(fā)生溶血性貧血和脾臟腫大。繼發(fā)嚴重細菌性感染和重度貧血、出血等是死亡的主要原因。本病的晚發(fā)型可在青春期時發(fā)病，癥狀明顯較輕，易誤診為PCT。患者卟啉異常，主要是在血漿、紅細胞和尿液中均有過量的尿卟啉。
4.遺傳性糞卟啉病(HC)和混合性卟啉病(VP) 此兩種卟啉病與急性間歇性卟啉病(AIP)類似，均有卟啉病急性發(fā)作的癥狀，起病多于青春期后，主要表現(xiàn)為急腹痛及多種神經(jīng)精神癥狀。屬于急性肝型卟啉病的范圍。AIP是較常見的一種，但無光敏性及皮膚損害。HC和VP均罕見，可有與PCT相似的皮膚表現(xiàn)。臨床上常難以區(qū)分，惟HC的表現(xiàn)以AIP的急性卟啉發(fā)作癥狀為主，而VP則多有PCT的皮膚損害。
皮膚卟啉病的臨床表現(xiàn)變化多端，因此診斷主要依靠醫(yī)生的警惕性及對本病臨床癥群及各型特征的認識。一般根據(jù)光敏感性皮膚損害的特征和分布，結(jié)合患者的發(fā)病年齡和家族遺傳史可以作出初步診斷。如在嬰兒期發(fā)病的嚴重光敏性損害應考慮CEP，童年發(fā)病的則多為EPP，成年后出現(xiàn)光敏性損害并同時有多毛、色素沉著者應考慮為PCT。
皮膚卟啉病的診斷
皮膚卟啉病的檢查化驗
主要是測定血漿、紅細胞、尿液和糞便中的各種卟啉(尿卟啉、糞卟啉和原卟啉)以及卟啉前體(PBG和ALA)，臨床上常采用對尿液和紅細胞的簡易篩選法，基本上可以診斷和鑒別較常見的3種皮膚卟啉病-EPP、PCT和CEP。
篩選方法有兩種：一是抽提法：尿液以戊醇抽提，紅細胞溶血后以乙醚抽提，然后酸化去除沉渣后在濾過紫外燈下檢查有無熒光，呈粉紅到亮紅色熒光為陽性。二是熒光法：主要測定紅細胞內(nèi)的原卟啉，即在熒光顯微鏡下計數(shù)發(fā)出亮紅熒光的紅細胞數(shù)的比例，正常值<1%，若>5%對EPP有診斷意義。在鉛中毒、惡性貧血和溶血性貧血患者中，也可在紅細胞、尿液和糞便中檢出異常卟啉，需注意鑒別，必要時可進行定量分析，如24h尿中尿卟啉和糞卟啉的定量測定、紅細胞內(nèi)游離原卟啉的熒光分光定量測定、高效液相色譜法的卟啉定量分析等。
組織病理：兩型中所有卟啉病的皮損表現(xiàn)均伴隨著皮膚和血漿中卟啉濃度的增高，其組織病理改變大致相同，其特點是在真皮上部的毛細血管壁周圍有均一嗜酸性紅染的環(huán)，這些紅染物質(zhì)是透明蛋白的沉積，以PAS染色可更清楚顯示。它們也可見于基底膜帶，并可能損傷真皮和表皮間的粘連，形成表皮下水皰。其特征是皰下的真皮乳頭突入皰腔中呈彩球狀。
皮膚卟啉病的鑒別診斷
應與CEP鑒別的是營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥，后者損害也常致毀形，但其發(fā)生及皮損部位與外傷和碰撞有關(guān)而無光敏性，也無紅齒和紅尿。EPF必須與痘瘡樣水皰病鑒別，后者的發(fā)病年齡、光敏感史及家族遺傳史均相仿，但皮損發(fā)作與表現(xiàn)同EPP的光毒性損害明顯不同，主覺瘙癢而無灼痛，皮損以丘疹、水皰為主而無明顯腫脹和瘀斑，形成的痘瘡樣瘢痕與EPP的表淺、凹陷不一，發(fā)病多在青春期后明顯減輕而無EPP反復發(fā)作、越來越嚴重的特征性的皮膚增厚表現(xiàn)。PCT的早期診斷常較困難，因常無明確的日光過敏史。面部的表皮剝蝕需與人工皮炎相鑒別，水皰、血皰損害為主時需與煙酸缺乏病相鑒別，瘢痕和粟丘疹損害為主時需與獲得性大皰性表皮松解癥相鑒別，多毛或色素沉著損害為主時需與有關(guān)內(nèi)分泌疾病相鑒別。診斷PCT的要點在于將上述這些表現(xiàn)不要孤立開來而應綜合考慮。
對疑似皮膚卟啉病的患者必須進行尿液和紅細胞中的卟啉檢查，卟啉分析的陽性發(fā)現(xiàn)對本病的確診與鑒別診斷具有決定意義。
皮膚卟啉病的并發(fā)癥
紅細胞生成性原卟啉病(EPP)，血中原卟啉的增多可導致在肝細胞和膽囊中的沉積和過多積聚，造成膽囊結(jié)石和不同程度的肝損害和硬化。2例本病反復發(fā)作3～4年致膽絞痛發(fā)作。部分患者有輕度貧血。遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)，有伴發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、非胰島素依賴型糖尿病、慢性淋巴細胞性白血病及AIDS等的報道。先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)，多次發(fā)作后可發(fā)生肢端攣縮、耳鼻手指殘缺、臉頰瘢痕、眼瞼外翻、眼球粘連、瘢痕性禿發(fā)等嚴重殘毀。
皮膚卟啉病的西醫(yī)治療
(一)治療
(1)口服β-胡蘿卜素：是控制本病惟一有顯效的藥物。按每天3mg/kg劑量分3次連續(xù)服用4～6周，待出現(xiàn)掌跖黃染后減量維持2～3個月，可使患者對日光的耐受時間明顯延長，使能適應正常的生活和工作。其機制可能是通過在皮膚中形成的β-胡蘿卜素保護層及對氧自由基的猝滅作用，而阻斷了卟啉所致的光毒性損傷。由于對本病的卟啉代謝障礙并無影響，因而在每年發(fā)病季節(jié)及之前有規(guī)則地服用本藥是必需的。除皮膚黃染外(在減量和停服后可自行消退)，一般無其他不良反應。
(2)維生素B6大劑量療法：晨起一次口服100mg，以后每小時1次，連服1O次，可使癥狀改善。其機制可能與促進煙酸和煙酰胺的生成、減輕光過敏現(xiàn)象有關(guān)。
(3)口服煙酰胺和維生素E。
(4)考來烯胺(消膽胺)4g，每天3次，餐前服用。其在腸道與原卟啉結(jié)合，阻斷原卟啉的腸肝循環(huán)，從而促進過多原卟啉的排除，對防止本病肝膽病變的進展有效。
(1)氯喹和羥氯喹：可增可增加肝臟的卟啉釋出和排泄，從而改善癥狀。一般采用長期小劑量口服，氯喹用法是每次g，每周2次，連服至少10個月。臨床癥狀可望在4個月左右減輕，隨后見尿中尿卟啉量的降低。近年多采用小劑量羥氯喹治療，即羥氯喹口服0.1g，每天2次，連服2周后，減至每周僅服2天，連服4～8個月?？墒贡静〉靡钥刂?。
(2)靜脈放血：其機制一是耗竭血紅素，使本病中過量產(chǎn)生的卟啉中間產(chǎn)物形成血紅素，二是耗竭體內(nèi)貯存的鐵，改善肝臟的鐵質(zhì)沉著。一般每1～2周放血1次，每次ml，連續(xù)8～12次，直至血紅蛋白降到110～120g/L，可使本病獲得較長時期緩解。除嚴重心肺疾病和貧血者均可應用，是一安全有效的療法。
(3)其他：去鐵胺，每天皮下緩慢注射1次，劑量1.5g，每周5次?；蚩诜ヨF胺每天30mg/kg，每3個月服1周，連續(xù)6～12個月，能改善肝鐵沉著。有嚴重并發(fā)癥，不適用上述兩法的患者可使用重組紅細胞生成素，對長期血液透析誘發(fā)的PCT患者有效，每次透析時靜脈給予150U/kg;此外，同時口服碳酸氫鈉可有利于卟啉隨尿排出。其他如煙酰胺、維生素B6、維生素E等也可配合口服。
3.先天性紅細胞生成性卟啉病 主要為對癥處理。嚴重的長期的溶血是脾切除的明確指征。脾切除后可使溶血性貧血改善，抑制紅細胞生成，減少卟啉的過多生成，降低皮膚的光敏感性，對本病能起較持久的緩解作用。
(二)預后
紅細胞生成性原卟啉病(EPP)，血中原卟啉的增多可導致在肝細胞和膽囊中的沉積和過多積聚，造成膽囊結(jié)石和不同程度的肝損害和硬化。2例本病反復發(fā)作3～4年致膽絞痛發(fā)作。部分患者有輕度貧血。遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)，有伴發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、非胰島素依賴型糖尿病、慢性淋巴細胞性白血病及AIDS等的報道。先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)，多次發(fā)作后可發(fā)生肢端攣縮、耳鼻手指殘缺、臉頰瘢痕、眼瞼外翻、眼球粘連、瘢痕性禿發(fā)等嚴重殘毀。
皮膚卟啉病的護理
盡可能避免日曬及光照，外用對可見光和長波紫外線有較好防護作用的防曬制劑。
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