慢性髓細胞白血病
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慢性髓細胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，它的特點是產生大量不成熟的白細胞，這些白細胞在骨髓內聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過血液在全身擴散，導致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。
慢性髓細胞白血病是一種相對少見的惡性腫瘤，大約占所有癌癥的0.3%，占成人白血病的20%；一般人群中，大約每10萬有1至2個人患有該病。
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慢性髓細胞白血病的病因
慢性髓細胞白血病的病因仍未明確，但認為費城染色體與該病密切相關，大約有90至95%的病人出現(xiàn)費城染色體。
離子輻射可以使CML發(fā)生率增高，在廣島和長畸原子彈爆炸后幸存者、接受脊椎放療的強直性脊椎炎患者和接受放療的宮頸癌患者中CML發(fā)病率與其他人群相比明顯增高。長期接觸苯和接受化療的各種腫瘤患者可導致CML發(fā)生，提示某些化學物質亦與CML發(fā)關。CML患者HLA抗原CW3和CW4頻率增高，表明其可能是CML的易感基因。盡管有家族性CML的報道，但CML家族性聚集非常罕見，此外單合子雙胞胎的其他成員CML發(fā)病無增高趨勢，CML患者的父母及子女均無CML特征性Ph染色體，說明CML是一種獲得性白血病，與遺傳因素無關。
慢性髓細胞白血病的癥狀
1.慢性期
(1)癥狀：通常大多數(shù)CML患者臨床上處于“慢性”或“穩(wěn)定”階段，此期可持續(xù)3～4年。常見的癥狀包括：貧血、脾區(qū)不適、出血及乏力、體重減輕和低熱等代謝增高的表現(xiàn)。20%～40%的患者無癥狀，因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)白細胞數(shù)、血小板數(shù)增高或脾臟腫大而診斷。少數(shù)病人有痛風性小關節(jié)疼痛。此外，還有視力障礙、神經系統(tǒng)病變以及陰莖異常勃起等。慢性期患者不易感染，發(fā)熱少見。
(2)體征：主要表現(xiàn)為臟器浸潤。90%患者脾臟腫大，程度不一，肋下可及至巨脾伸延至盆腔，質硬常有明顯切跡。脾栓塞時脾區(qū)可觸及摩擦感或聞及摩擦音?？捎休p到中度肝臟腫大，淋巴結腫大少見。胸骨常有壓痛，以胸骨柄的下端為著。眼底視網(wǎng)膜浸潤，可見到視網(wǎng)膜血管迂回擴張，并可見呈片狀的出血斑以及白色浸潤中心。
2.急變期 慢性期經過數(shù)月或數(shù)年之后，惡性造血干細胞極度增生，骨髓原粒+早幼粒細胞≥20%，可伴由血小板衍生生長因子過多引起的骨髓纖維化改變。每個病人何時急變尚不能預測。一旦發(fā)生急變，病情迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過6～12個月。
(1)癥狀：有不明原因的發(fā)熱、脾進一步腫大;出現(xiàn)骨痛、出血以及髓外腫物等浸潤現(xiàn)象，如淋巴結腫大、皮膚軟組織腫塊或溶骨性病變。
(2)急變類型：
①約65%為急粒變：包括：A.原始粒細胞危象，病情突然驟變，骨髓或血液中出現(xiàn)大量的原始粒細胞，原粒+早幼粒>90%，病情發(fā)展快，病程短，一般在1～2個月內死亡;B.慢粒急變，指CML經數(shù)周至數(shù)月的轉變過程，出現(xiàn)急性白血病的所有征象。骨髓中原始+早幼粒>20%。對治療耐藥，生存期不超過6個月。
②約30%為急淋變：包括普通型急性淋巴細胞白血病(C-ALL)、非T非B淋巴細胞白血病、前B細胞白血病及B、T細胞白血病。急淋變經過長春新堿及潑尼松可獲暫時的緩解，但最終在0.5～1年內死亡。
③5%為其他少見類型的急髓變：包括組織細胞變、紅白血病變、巨核細胞變及急性單核細胞變。血象、骨髓象、細胞形態(tài)學等改變有其相應的特征，且預后差，絕大多數(shù)患者急變后6個月內死亡。
3.加速期 介于慢性期和急性期之間，此期臨床開始出現(xiàn)低熱、脾大等現(xiàn)象，貧血逐漸加重，白細胞持續(xù)上升，幼稚細胞開始增多，原粒+早幼?！?0%，對原來有效的藥物出現(xiàn)耐藥。在數(shù)周或數(shù)月內即可演變成典型的急性期。染色體在此期已有變化如急性期，故染色體的改變早于血液學和臨床的轉變，可作為疾病進展及預后判斷的指標。
典型的CML伴有脾大，外周血白細胞數(shù)增高，可見各階段幼稚粒細胞，嗜酸和嗜堿粒細胞增高。骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細胞系增生為主，中性晚幼及桿狀核粒細胞明顯增生，嗜酸和(或)嗜堿粒細胞亦增多，巨核細胞系常增生。中性粒細胞堿性磷酸酶積分(ALP)減低。細胞遺傳學檢查有Ph染色體或應用分子生物學方法檢測出BCR-ABL基因重排或融合，診斷并不困難。
診斷標準：典型CML又稱為慢性粒細胞白血病(CGL)，必須具Ph染色體陽性BCR-ABL融合基因陽性，或Ph染色體陰性，但BCR-ABL融合基因陽性。同時須并有下列兩項之一者：①外周血白細胞升高，以中性粒細胞為主，不成熟粒細胞>10%，原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。②骨髓增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細胞及以下階段中性粒細胞為主，原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。
1.分期標準 因為90%的CML經中數(shù)時間約3年的慢性期后，不可避免地進入加速期，最后進一步發(fā)展至急變期，以急性白細胞病告終,故必須了解每期的特征。下面介紹國內目前應用的分期標準。
(1)慢性期：
①臨床表現(xiàn)：無癥狀，或僅有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀。
②血象：白細胞計數(shù)升高，主要為中性中幼、晚幼、桿狀和分葉粒細胞，原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%，嗜堿和嗜酸細胞增多，可有少量幼稚紅細胞。
③骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主。中、晚幼及桿狀粒細胞增多，原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。
④Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因陽性。
⑤外周血CFU-GM培養(yǎng)：集落和集簇數(shù)較正常明顯升高。
(2)加速期具有下列任意2項者，即可診斷。
②脾進行性腫大。
③非藥物引起的血小板進行性減少或增多。
④外周血嗜堿細胞>20%。
⑤外周血和(或)骨髓中原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)≥10%，但<20%。
⑦出現(xiàn)Ph染色體以外的染色體異常(8號、17號、19號及22號最為常見)。
⑧對傳統(tǒng)的抗CGL藥物治療失效。
⑨CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增加，集簇/集落比值增高。
(3)急變期具有下列任意一項者，即可診斷。
①外周血或骨髓中，原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)，或原始+幼稚淋巴細胞，或原始+幼稚單核細胞≥20%。
②外周血原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)+早幼粒細胞≥30%。
③骨髓原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)+早幼粒細胞≥50%。
④髓外原始細胞浸潤。
3.按預后因素分期：國外有學者根據(jù)不良預后因素或回歸方程計算結果提出了一些分期標準。
分組：盡管已提出過幾個分組模式，但迄今較為公認的是Sokal等(1984)在國際CMI。預后研究組上提出的相對危險公式：
男性為1，女性為2，血細胞比容以%計算。按上述公式計算相對危險值，可將CML患者分為低危組(<0.8)，中危組(0.8～1.2)和高危組(>1.2)。
由于上述公式主要是根據(jù)常規(guī)化療(主要是白消安和羥基脲)患者推論出來的，對用IFN-α治療的患者的價值相對較差。最近，Hasford等依據(jù)1300例用IFN-α治療患者的資料提出了一新積分系統(tǒng)。
診斷評析：臨床上遇原因不明的脾明顯腫大、胸骨壓痛、外周血白細胞數(shù)明顯升高和(或)嗜堿、嗜酸細胞增多的患者，均要警惕CML的存在，及時進行血涂片仔細觀察有核細胞形態(tài)，如出現(xiàn)一定數(shù)量的中性晚、中幼粒細胞，在排除了類白血病反應后，即可做出CML的初步診斷。故重視臨床查體及血常規(guī)檢查，可為CML的診斷提供極有價值的信息。
骨髓穿刺顯示增生明顯或極度活躍，且以粒細胞系為主，其中主要為中性中幼粒細胞及以下階段中性粒細胞，即可基本診斷為CML。按照國際標準，診斷CML應有細胞遺傳學和(或)分子生物學證據(jù)，即檢出Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因，或至少檢出后者所表達的BCR-ABL融合蛋白。尤其在臨床或血液學不典型的病例，更需進行這方面的檢查，以提高診斷及鑒別診斷的水平。
慢性髓細胞白血病的診斷
急性髓細胞白血病主要依靠血常規(guī)、骨髓穿刺活檢來診斷的；表現(xiàn)為外周血白細胞異常升高和骨髓大量的白血病細胞堆積。
慢性髓細胞白血病的檢查化驗
1.慢性期
(1)血象：白細胞數(shù)常>50×109/L有時可達500×109/L以上。約1/3患者血紅蛋白<110g/L，貧血多為正常細胞正色素性。血小板往往增多，有時高達1000×109/L，少數(shù)病人可正常減少。血涂片檢查中可見不同成熟階段的粒細胞，以中、晚幼粒細胞階段居多。原料細胞<5%，原粒+早幼粒細胞≤10%，嗜酸性及嗜堿性粒細胞增多，有少量有核紅細胞出現(xiàn)。
(2)骨髓象：增生極度活躍或明顯活躍，以粒系為著，粒與紅之比可增至10∶1～20∶1，粒系各階段均增加，以中、晚幼粒細胞增加為主。嗜酸性與嗜堿性粒細胞比例明顯高于正常，巨核細胞及血小板亦增多。
(3)中性粒胞堿性磷酸酶(ALP)：染色積分減低或接近于零。
(4)細胞遺傳及分子生物學檢查：90%以上的慢性期患者骨髓中期分裂細胞往往Ph染色體陽性，分帶技術證明9號染色體長臂3區(qū)4帶與22號染色體1區(qū)1帶部分片段相互易位，即t(9;22)(q34;11)。熒光素染色體原位雜交術(FISH)敏感性更高。提取骨髓或外周血單個核細胞的DNA，經DNA印跡法可檢測到bcr基因重排，發(fā)生在5'端(b3a2)。若提取骨髓或血單個核細胞部RNA，經反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)術可檢測到bcr/abl轉錄產物mRNA，是目前最靈敏而又特異的方法。
2.急變期 貧血迅速加重，骨髓及外周血中原始粒細胞明顯增多。骨髓原始粒細胞≥20%,如為急性危象則可達卡90%以上，血小板減少，中性分葉核細胞堿性磷酸酶可升高或正常，遺傳學檢查，常為非整倍體，除t(9;22)(q341;q11)的Ph染色體外，還附加其他染色體的異常，如出現(xiàn)第二個Ph染色體，或多一個號染色體(+8)，或者說17號染色體長臂等臂缺失(ISO17q-)。
3.加速期 白細胞持續(xù)上升,幼稚細胞開始增多,原粒+早幼?！?0%。
1.骨髓活檢病理切片銀染常示網(wǎng)狀纖維增生,約一半患者為顯著增生。
2.根據(jù)病情,癥狀、體征、選擇做X線、CT、MRI、B超、心電圖等檢查。
慢性髓細胞白血病的鑒別診斷
1.在不典型情況下CML應與類白血病反應鑒別 類白血病反應可繼發(fā)于休克、嚴重感染、結核病、晚期腫瘤或妊娠中、后期，白細胞數(shù)多低于50×109/L，中性粒細胞堿性磷酸酶染色積分往往升高，不伴有Ph染色體及bcr/abl融合基因異常，原發(fā)疾病控制后，白細胞可恢復正常。尚需與原發(fā)性骨髓纖維化(MF)鑒別，MF常有明顯的脾大、白細胞和血小板可以增高，血片中出現(xiàn)幼粒、幼紅細胞，易和CML相混淆。但是MF患者Ph染色體陰性，骨髓活檢網(wǎng)狀纖維及膠原纖維增生。
2.Ph陽性ALL需與無慢性期的CML急淋變相鑒別 兩者臨床表現(xiàn)相似，后者脾大較明顯，Ph陽性ALL在完全緩解期染色體核型可恢復正常，復發(fā)時再現(xiàn)。CML急淋變者Ph染色體難以消減，還伴有附加染色體異常。從分子水平檢測可發(fā)現(xiàn)約半數(shù)Ph陽性ALL的融合基因及其表達產物與CML相同。斷裂點在M-bcr，其bcr/abl產物為p210。另半數(shù)Ph陽性ALL的斷裂點在M-bcr上游約40kb的M-bcr區(qū)，蛋白產物為p190。當做基因檢測時需用有別于Ph陽性CML的引物及探針，以此可區(qū)別于CML。
3.CML還需和原屬CML的幾種相關疾病鑒別 因為它們均有外周血白細胞數(shù)升高、出現(xiàn)幼稚粒細胞;骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細胞系為主;常伴脾大等征象。CML和這些相關疾病鑒別關鍵點是Ph染色體和bcr/abl融合基因的檢測，CML為陽性，而相關疾病為陰性。下面再簡單列出其他的鑒別要點。
(1)慢性中性粒細胞白血病(CNL)：骨髓中增生的細胞主要為成熟的中性分葉核細胞、外周血中性粒細胞堿性磷酸酶(ALP)染色積分常升高。目前WHO分類中已將CNL歸入骨髓增生性疾病范疇。
(2)不典型CML(aCML)：實質上是一種本質上和典型CML完全不同的疾病，命名也不合適。aCML在病程早期即有貧血、血小板減少，而白細胞增高幅度低，或不增高;外周血嗜堿粒細胞極少或缺如;骨髓常有一系或多系病態(tài)造血;脾大不顯著;晚期常表現(xiàn)為骨髓衰竭，急性變者<50%。
(3)慢性粒單核細胞白血病(CMML)：原FAB分型中屬骨髓增生異常綜合征(MDS)的CMML有明顯的病態(tài)造血及原始細胞增多(RAEB)，同時伴外周血單核細胞>1×109/L，不易和CML混淆。另一類稱為增生型CMML則應仔細鑒別，除上述的Ph染色體及bcr/abl融合基因陰性外，外周血單核細胞>1×109/L為主要鑒別點。
(4)幼年型粒單核細胞白血病(JMML)：是一種十分少見的兒童慢性髓細胞白血病，臨床上常有發(fā)熱、貧血，尤其伴皮損，如面部斑丘疹、黃色瘤及牛奶咖啡斑。其外周血單核細胞>1×109/L是和CML的鑒別要點。上述aCML、CMMIL及JMML在WHO分類中歸入骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)范疇。
慢性髓細胞白血病的并發(fā)癥
1.慢性期 部分病人可出現(xiàn)脾栓塞,脾破裂、脾出血。
2.加速期 急變期可合并感染、發(fā)熱、貧血性心臟病、心衰等并發(fā)癥。急性痛風性關節(jié)炎可并發(fā)肺、中樞神經系統(tǒng)、某些特殊感覺器官和陰莖等循環(huán)血管內血流受阻，出現(xiàn)相應的癥狀和體征，如呼吸急促、呼吸困難、發(fā)紺、頭暈、語言不清，譫妄、昏迷、視物模糊、耳鳴、聽力減退及陰莖異常勃起。
慢性髓細胞白血病的預防和治療方法
慢性髓細胞白血病的西醫(yī)治療
(一)治療
CML的療效判斷包括血液學緩解、細胞遺傳學緩解(即Ph 細胞消失率)和分子生物學緩解(即BCR-ABL融合基因轉陰率)，由于此三種不同的緩解程度與CML患者的生存期顯著相關，因此現(xiàn)代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率，爭取患者獲得長期無病生存。
1.常規(guī)治療 CML就診或復發(fā)時常有高尿酸癥，因此，治療前應予別 嘌醇300mg/d，口服，并充分補液以維持尿量;如果患者有大量細胞溶解的危險因素，則別 嘌醇給藥量及給藥次數(shù)均應增加，并應維持尿量在150ml/h。由于別 嘌醇可出現(xiàn)過敏性皮炎，因此在白細胞數(shù)下降至正常、脾大明顯縮小、無明顯高尿酸血癥后應停用。
2.單藥化療
(1)白消安(馬利蘭)：是第一個廣泛應用于CML治療的化療藥物。其療效于1968年經隨機比較得以肯定。常用劑量為4～6mg/d，口服。由于該藥有明顯的后效應，因此當白細胞計數(shù)下降至30×109/L左右應減量或停藥。大部分患者需維持治療，維持劑量可降至2mg，口服，2次/周，約95%的慢性期患者有效，白細胞計數(shù)下降、脾縮小、血細胞比容升高、一般狀況恢復正常。
白消安(馬利蘭)治療常不能使Ph染色體消失，白消安(馬利蘭)治療的目的是控制慢性期，減少死亡率。
該藥的主要副作用有嚴重骨髓抑制、皮膚色素沉著、乏力、發(fā)熱和腹瀉為特征的類似于腎上腺皮質功能不全的綜合征和肺纖維化。
(2)羥基脲：1993年通過隨機對照系列比較證實羥基脲(HU)優(yōu)于白消安(馬利蘭)。其中位生存期刪組明顯好于BUS組(分別為58個月和45個月)，5年生存率分別為44%和32%。由于該藥毒性小，可延長CML慢性期和有利于患者進行造血干細胞移植等優(yōu)點，現(xiàn)已成為CML的首選化學治療藥物。依白細胞計數(shù)，起始劑量為1～4g/d，口服;當白細胞下降至20×109/L時改為l～2g/d，維持量為0.5～2.0g/d;當白細胞計數(shù)下降至5×109/L時應暫停。HU的副作用輕，可有皮膚丘疹、骨髓細胞巨幼變、大紅細胞增多、月經量增多、禿發(fā)等，但骨髓抑制少，沒有發(fā)生肺纖維化者。部分患者可有Ph染色體陽性率減低。最近有研究發(fā)現(xiàn)羥基脲(HU)可延緩CML患者骨髓纖維化的發(fā)生，對早期輕度纖維化患者有逆轉作用。
(3)靛玉紅及其衍生物甲異靛：靛玉紅和甲異靛是中國醫(yī)學科學院血液學研究所經過20多年研究首創(chuàng)用于治療CNL的新藥。單用靛玉紅100～300mg/d，分～4次口服，總有效率為95.8%。單用甲異靛75～150mg/d，分3次口服，總緩解率為80.6%。與BUS和HU相比，其縮脾效果明顯好于前者。最近，研究證實甲異靛長期療效與HU相似，甲異靛聯(lián)合羥基脲(HU)可明顯延長患者慢性期，降低患者5年急變率。部分患者可有Ph染色體陽性率減低。主要副作用有不同程度的骨關節(jié)疼痛、惡心、納差、腹痛、腹瀉等消化道反應，極少在治療期間出現(xiàn)骨髓抑制。
(4)其他：國內外有單用環(huán)磷酰胺、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、氧芬胂(馬法蘭)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、二溴甘露醇、烏拉非汀(合520)、秋水仙胺、二溴衛(wèi)矛醇、卡波醌、三尖杉堿等治療CML慢性期患者，這些藥物雖均對CML有效，但沒有一種藥物的療效比BUS或HU好。最近有長療程高三杉尖酯堿2.5mg/(m2.d)，靜滴，第1～14天，使6% CML患者獲得完全細胞遺傳學緩解的報道。
3.干擾素治療 1983年Talpaz等報道單用天然干擾素(IFN)治療CML CP患者51例，其中71%(36例)獲血液學緩解，且7例(14%)Ph染色體消失。此后關于天然和重組干擾素治療CML的療效觀察表明血液學緩解率為61%～80%(中位64%)，29%～65%的患者有不同程度的細胞遺傳學緩解，現(xiàn)已成為CML的首選治療藥物。
4. 伊馬替尼(ST1571、格列衛(wèi)) 1998年6月伊馬替尼(STl57l)(亦稱CGP57148或Gleevec)開始Ⅰ期臨床試驗，共83例干擾素治療失敗的慢性期CML患者，按25～1000mg/d共分14個劑量組接受了治療，結果證實獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d，54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例(98%)獲完全血液學緩解，31%的患者獲顯著細胞遺傳學緩解。受此結果鼓舞，58例慢粒急變或Ph 急性白血病患者接受了治療，劑量為300～1000mg/d，55%(21/38例)的CML急粒變和70%(14/20例)的Ph ALL患者獲血液學療效。其后454例CP CML、181例AP CML和229例CML急粒變患者進入了Ⅱ期臨床試驗，完全血液學緩解率分別為91%、69%和29%，顯著細胞遺傳學緩解率分別為55%、24%和16%。2001年5月10日該藥獲美國FDA批準上市，現(xiàn)正在全球范圍進行Ⅲ期臨床試驗。
伊馬替尼(ST1571)的作用機制是抑制BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶活性。迄今，伊馬替尼(STl571)的最適臨床使用劑量尚不十分明確，CP CML的推薦起始劑量為400mg/d，加速期(急變期)推薦起始劑量為600mg/d，無效患者可增量至800mg/d。由于伊馬替尼(STl571)的半衰期為14～16 h，因此1次/d給藥即可。主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液潴留和肝功能受損等。
5.聯(lián)合化療 采用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、硫鳥嘌呤(6-TG)、環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶、巰嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強烈化療方案治療CML，Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療。但絕大部分研究表明并不能明顯延長生存期。最近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細胞遺傳學緩解率，但迄今結果并不理想。
6.造血干細胞移植(SCT)
(1)自體干細胞移植(ASCT)：CP CML患者采用ASCT的結果表明，CP期進行凈化干細胞的ASCT能明顯延長CML的生存期。
近年來，人們采用聯(lián)合化療動員Ph-外周血干細胞，干擾素α單獨或聯(lián)合羥基脲治療CML等“體內凈化”和長期骨髓細胞培養(yǎng)、4-HC和ASTA-Z等藥物、干擾素、反義寡核苷酸等“體外凈化”方法來篩選Ph-外周血干細胞，盡管使ASCT后Ph轉陰率有所提高，但凈化干細胞移植患者的生存率并無明顯提高。最近，McGlare等總結分析歐美8個BMT中心報告的ASCT治療CML的效果，200例患者中，CP142例，AP30例，BP或第二次慢性期((CP2)28例，中位年齡42歲，診斷至移植的中位時間為15個月，123例干細胞來源于骨髓，73例來源于外周血，有21例骨髓經體外10天培養(yǎng)凈化，23例骨髓經干擾素γ凈化，移植后中位隨訪48個月，CP期移植的患者5年生存率為95%±5%，AP期為27%±10%，而急變后移植的患者全部于移植后2年半內死亡。預后分析表明：年齡>40歲和診斷至移植的時間過長為不利因素，而干細胞來源(骨髓或外周血)及“體外凈化”對生存無影響。
(2)異體干細胞移植(Allo-SCT)：迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段。CP移植的存活率比在AP或BP好，且復發(fā)率低。CP、AP、BP移植后3年存活率分別為55%～70%、10%～30%、0～20%，復發(fā)率分別為20%、50%和75%。BMT前接受過BUS治療的患者療效差，且3年無病生存率(DFS)為45%，而接受過HU治療者則可為61%。IFN-a治療對BMT治療療效無影響。各種預處理方案如Cy+TBI、白消安(BUS)+Cy對療效無明顯影響。Allo-BMT的主要移植相關死亡原因是GVHD。去T細胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率，但復發(fā)率則明顯增高，提示移植物抗白血病(GVL)效應是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。
盡管Allo-BMT治療CML取得了滿意的效果，但僅有20%～25%的患者有HLA匹配的同胞供體。近年來，對無關供體的Allo-BMT治療CML的研究已取得了可喜的成績，2年DFS為31%，但其移植失敗率高達16%，Ⅲ和Ⅳ級急性GVHD發(fā)生率約為54%，嚴重慢性GVHD亦高達52%。
最近已有研究表明應用異體外周血干細胞移植比Allo-BMT、移植后髓系和免疫重建要快，二者近期療效相似，遠期療效尚待確定。此外，相關的/無關的臍血移植、非骨髓清除性造血干細胞移植也有初步報道。
為了更好地指導臨床選擇合適的患者進行異體外周血和骨髓移植，歐洲外周血和骨髓移植組根據(jù)3142例患者的資料，提出了預后判定積分系統(tǒng)。根據(jù)該積分系統(tǒng)，積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無病生存率分別為72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%，移植相關死亡率為20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。
異基因移植后復發(fā)患者的治療包括第2次移植，rIFN-α和供體白細胞輸注(donor Leukocyte infusion，DLI可使約75%患者再獲CR，血液學復發(fā)患者8年存活率可達60%，細胞遺傳學復發(fā)患者8年存活率約80%，達細胞遺傳學和分子生物學療效的中位時間為4～6個月，那些細胞遺傳學/血液學復發(fā)者、移植時為第一次慢性期(CPI)、移植后緩解時間1年以上、移植后無慢性GVHD、為嵌合體造血的患者療效較佳。
7.急變期的治療 急性髓系細胞變患者可采用原發(fā)性AML治療方案，但CR率<20%，且完全緩解期僅幾周或幾個月。25%～35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用VDLP方案約60%的患者有效，約有1/3患者可返回CP2，但其總生存率亦僅為4～6個月，造血干細胞移植3年DFS可達15%～20%。
8.新的治療方法
(1)“良性”祖細胞篩選和擴增：已有實驗證實在CML患者骨髓CD34 、HLA-DR-組分中可以富集Ph-的造血祖細胞，因此可以據(jù)此篩選非白血病性干/祖細胞，通過體外擴增后用于移植。另一種方法是根據(jù)“正?！奔毎桶籽〖毎麑?a href="/w/%E7%BB%86%E8%83%9E%E5%9B%A0%E5%AD%90" title="細胞因子">細胞因子的不同反應，用干細胞因子缺陷的基質來進行長期培養(yǎng)有利于“良性”細胞增長等特征來進行細胞的功能篩選?？梢灶A測，隨著富集和擴增方法的不斷改進，富集Ph-細胞進行體外擴增后用于移植是今后CML的治療方向之一。
(2)反義寡核苷酸：以BCR/ABL為靶標設計的反義寡核苷酸(amtisense oligonucleotide)可以降低BCR/ABL的轉錄水平和體外培養(yǎng)的CML細胞的增長(可能通過誘導凋亡)，現(xiàn)主要用作CML自身干細胞移植的“凈化”。已有用BCR/ABL和C-MYB反義寡核苷酸體外凈化后骨髓成功植活和獲部分細胞遺傳學緩解的初步報道。反義寡核苷酸聯(lián)合化療藥物方案現(xiàn)已在SCID小鼠動物實驗證實可顯著延緩白血病的發(fā)生。
(3)基因治療：已有用反轉錄病毒載體構建的BCR/ABL反義基因聯(lián)合一個甲氨蝶呤(MT)X耐藥基因的所謂“雙基因治療策略”的報道，體外實驗結果表明該方法可用于CML自身干細胞移植體外凈化和移植后化療，以進一步根除微小殘留病。
(4)免疫調節(jié)治療：現(xiàn)已有具有免疫源性的P210 BCR/ABL融合片段和結合主要組織相容性工類抗原等位基因復合物多肽的報道，亦已建立識別BCR/ABL表達細胞的肽特異性CD4 T細胞系，體外實驗證實利用肽特異性CD4 T細胞可以使P210 b3a2產物降解。這些結果提示可以用人T細胞介導的腫瘤相關抗原的識別來進行CML的治療。此外，有治療潛能的還有白介素-2激活NK細胞和細胞毒T細胞。CML患者自身NK細胞能抑制CML祖細胞生長，因此，可利用自身激活的NK細胞經體外擴增后用于自身干細胞移植凈化和CML免疫治療。最近，又有實驗發(fā)現(xiàn)CML患者骨髓體外培養(yǎng)獲得的樹狀突細胞能刺激自身細胞，并具有抗增殖作用，而抗正常骨髓活性極低，提示該方法可用于CML的過繼免疫治療。
9.治療策略的選擇 隨著CML治療方法的不斷增多，如何根據(jù)病人具體情況制訂出一個最佳的個體化治療方案已成為每位血液學工作者面臨的一個問題，已提出了幾個CML治療選擇模式;最近美國血液學會組織全世界CML專家詳盡分析了迄今發(fā)表的CML治療較有價值的文獻資料，提出一個CML治療指南：①首先根據(jù)患者年齡、身體狀況，是否有相關的或無關的骨髓供體決定是否進行干細胞移植;②如果選擇非移植治療方案則應作出一個詳盡的給藥方案，如，用rIFN-a，必須對其劑量、療程是否聯(lián)用羥基脲或阿糖胞苷作出決定;③應制定一個系統(tǒng)計劃來觀察細胞遺傳學療效程度和起效時間及分子生物學療效;④一旦明確了診斷和治療意見，作出涉及治療療效和病人意愿的改動時必須經過審查。
(二)預后
目前尚無可靠的預測方法，但是大量研究證實：年齡、脾臟大小、血小板計數(shù)、外周血或骨髓中原始細胞比例、嗜堿性粒細胞比例均為影響預后的因素。1984年Sokal提出一個預測危險比率(risk ratio，RR)的公式，以年齡(年)、脾(肋中線下cm)、血小板數(shù)(109/L)及血中原粒細胞數(shù)(%)為變量。公式如下：
RR=｛0.0116(年齡-43.4)+0.0345(脾-7.51)+0.188［(血小板數(shù)/700)2-O.563］+0.087(原粒-2.10)｝
RR<0.8為低危，RR<0.8～1.2為中危，RR>1.2為高危。有資料表明低危組中位存活期為60個月，中危組為46個月，高危組32個月。但是對于接受IFN治療的患者，此公式的判斷結果不肯定，而對IFN治療的反應則是影響預后的重要因素。
參看
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| 血液 |
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| 淋巴系統(tǒng): 淋巴性白血病 (急性, 慢性) | 淋巴瘤 (霍奇金淋巴瘤, 非霍奇金淋巴瘤) | 淋巴增生 | 骨髓癌 (多發(fā)性骨髓癌, 質漿細胞瘤) |
| 骨髓: 骨髓性白血病 (急性, 慢性) | 骨髓增殖性疾病 (原發(fā)性血小板增多癥, 紅血球增多癥) | 骨髓成形不良癥候群 | 骨髓纖維化 | 嗜中性白血球過低癥 |
| 紅血球 |
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| 凝血因子和血小板 |
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