腎淀粉樣變性
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淀粉樣變性是指以慢性細(xì)胞外不溶性纖維絲蛋白沉積的均勻、無(wú)定形物質(zhì)為特征的一組病變的統(tǒng)稱。臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性淀粉樣變兩種。前者無(wú)基礎(chǔ)病因，后者常繼發(fā)于慢性炎癥或感染性疾病（如結(jié)
核、骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、肺膿腫等）、腫瘤（多發(fā)性骨髓瘤、何杰金病等），少數(shù)見(jiàn)于遺傳性家族性疾病（如家族性地中海熱）。目前多以免疫組化特點(diǎn)分類，原發(fā)性淀粉樣變和多發(fā)性骨髓瘤所致的淀粉樣蛋白為AL淀粉樣蛋白，繼發(fā)性淀粉樣變則為AA蛋白。淀粉樣物質(zhì)可在體內(nèi)各器官和組織的血管壁內(nèi)沉積，產(chǎn)生多器官病變，腎臟是最常見(jiàn)的受累器官。這種由淀粉樣物質(zhì)沉積在腎臟引起的腎臟病變。稱為腎淀粉樣變性?！ ?/p>
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病因
研究發(fā)現(xiàn)所有淀粉樣沉積物中85%～95%為纖維成分，該纖維成分即為
，可溶于水和低離子強(qiáng)度的緩沖液，分子量介于4000～25000Da。迄今已鑒定出20余種淀粉樣物質(zhì)的前體蛋白(表1)，這些蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)各不相同，既可以以溶解的形式也可以以纖維的形式存在。以纖維形式存在時(shí)，X線衍射可以見(jiàn)到這些淀粉樣纖維具有共同的核心結(jié)構(gòu)，即與淀粉樣纖維長(zhǎng)軸垂直的反平行β片層樣結(jié)構(gòu)，因此，也有些學(xué)者認(rèn)為淀粉樣變性是一種蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)病。研究還發(fā)現(xiàn)，明確這些蛋白質(zhì)不僅具有病因?qū)W意義，與臨床表現(xiàn)、相關(guān)疾病、治療與預(yù)后也有直接的關(guān)系，因此建議臨床醫(yī)生在確立淀粉樣變性的診斷以后，要進(jìn)一步分析淀粉樣沉積物質(zhì)的化學(xué)組成?！ ?/p>
癥狀和體征
是一種全身性疾患，除有腎臟受累外，尚有其他臟器受累；由于受累的臟器不同，輕重程度及病變部位不同，故臨床表現(xiàn)亦不同；繼發(fā)性者由于基礎(chǔ)疾病不同，其臨床表現(xiàn)各異。亦有全身受累不明顯，而以腎受累為首發(fā)表現(xiàn)者。
⑴分型：淀粉樣變有幾種類型，每一種可通過(guò)淀粉樣蛋白纖維的免疫化學(xué)性質(zhì)來(lái)區(qū)分。這些基本的特征是：在X線衍射檢查的β片層結(jié)構(gòu)；電子顯微鏡下的細(xì)纖維非分枝表現(xiàn)；在剛果紅染色后，在偏光顯微鏡下的蘋果綠雙折射。根據(jù)這些生化特點(diǎn)，結(jié)合病理特征及臨床表現(xiàn)分為6型。①AL型(即原發(fā)性淀粉樣變性病)：原發(fā)性淀粉樣變性病是指病因不明、無(wú)存在其他疾患而發(fā)生的淀粉樣變性病，主要侵犯心臟、消化道、舌、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，腎受累者占40%。②AA型(即繼發(fā)性淀粉樣變性病)：繼發(fā)性淀粉樣變性病是指在其他疾病過(guò)程中發(fā)生的。常見(jiàn)的有關(guān)原因有：慢性感染占50%，多為反復(fù)發(fā)作的慢性化膿性感染，如肺膿腫、膿胸、支氣管擴(kuò)張、骨髓炎等；此外亦可見(jiàn)于結(jié)核、梅毒、麻風(fēng)等感染性疾?。?a href="/w/%E6%81%B6%E6%80%A7%E8%82%BF%E7%98%A4" title="惡性腫瘤" class="mw-redirect">惡性腫瘤，如甲狀腺髓樣癌、胰島細(xì)胞瘤等；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)淀粉樣變性病占20%～60%；糖尿病；天皰瘡；潰瘍性結(jié)腸炎。
繼發(fā)性淀粉樣變性的主要受累臟器為腎臟，占25%，此外肝、脾、腎上腺亦為常見(jiàn)受累的臟器。③漿
細(xì)胞病伴淀粉樣變性?。憾喟l(fā)性骨髓瘤和其他漿細(xì)胞病伴發(fā)淀粉樣變性者占6%～15%。④遺傳性家族性淀粉樣變性?。哼z傳性家族性淀粉樣變性綜合征少見(jiàn)，其包括多種疾病，常見(jiàn)為家族性地中海熱(Familial Mediterranean Fever FMF)，屬常染色體隱性遺傳病，腎小球淀粉樣變性以蛋白尿(常為腎病綜合征)和進(jìn)展性腎功能不全為常見(jiàn)，常有反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹和耳聾癥狀。其他有FinnishAmyloidosis等。遺傳性家族性淀粉樣變性病可分為腎病型、神經(jīng)病變型和混合型。⑤局限性淀粉樣變性?。壕窒扌缘矸蹣幼冃圆∈侵傅矸蹣硬∽儍H見(jiàn)于個(gè)別器官或組織，如大腦、心血管、皮膚及尿道。前兩者多見(jiàn)于老年患者。⑥血液透析相關(guān)性淀粉樣變性病(dialysis associated amyloidosis，orβ2-microglobulin amyloidosis)：長(zhǎng)程血透患者由于β2-M蓄積，常沉積在滑膜和長(zhǎng)骨中，引起囊性骨病、損傷性關(guān)節(jié)病及腕管綜合征，但很少沉積在內(nèi)臟。
⑵腎臟的表現(xiàn)：超出3/4的淀粉樣變患者有腎臟病的表現(xiàn)，腎臟受累者的臨床表現(xiàn)分4期。①臨床前期(Ⅰ期)：無(wú)任何自覺(jué)癥狀及體征，化驗(yàn)亦無(wú)異常，僅腎活檢方可作出診斷。此期可長(zhǎng)達(dá)5～6年久。②蛋白尿期(Ⅱ期)：見(jiàn)于76%患者。蛋白尿?yàn)樽钤绫憩F(xiàn)，半數(shù)以上者主要為大分子量、低選擇性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度與淀粉樣蛋白在腎小球的沉積部位及程度有關(guān)，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀性蛋白尿，持續(xù)數(shù)年之久。鏡下血尿和細(xì)胞管型少見(jiàn)。伴高血壓者占20%～50%，直立性低血壓是自主神經(jīng)病變的特征表現(xiàn)。③腎病綜合征期(Ⅲ期)：大量蛋白尿、低白蛋白血癥及水腫，高脂血癥較少見(jiàn)，少數(shù)僅有長(zhǎng)期少量蛋白尿。腎靜脈血栓是腎病綜合征之最常見(jiàn)并發(fā)癥，大多起病隱匿，表現(xiàn)為難治性腎病綜合征，少數(shù)病例為急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及腎功能惡化，腹平片或B超檢查發(fā)現(xiàn)腎臟較前明顯增大。腎病綜合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%。一旦腎病綜合征出現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，存活3年者不超過(guò)10%。④尿毒癥期(Ⅳ期)：繼腎病綜合征之后，出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能減退，多達(dá)半數(shù)者有氮質(zhì)血癥，重癥死于尿毒癥。腎小管及腎間質(zhì)偶可受累，后者表現(xiàn)為多尿，甚至呈尿崩癥表現(xiàn)，少數(shù)病例有腎性糖尿、腎小管酸中毒及低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂。由腎病綜合征發(fā)展到尿毒癥需1～3年不等。腎小球的淀粉樣沉積的程度與腎功能的相關(guān)性很差。
⑶腎外器官的表現(xiàn)：①原發(fā)性淀粉樣變性?。撼Ｒ?jiàn)體重減輕、虛弱和疲乏無(wú)力，常見(jiàn)多臟器受累。腎臟最常見(jiàn)，胃占50%；心臟(40%)受侵犯，引起心肌病變、心臟擴(kuò)大、心律失常及傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，為原發(fā)性AL蛋白型者的最常見(jiàn)死因；胃腸道黏膜受累可引起便秘、腹瀉、吸收不良及腸梗阻等癥狀，黏膜下血管受累可伴發(fā)消化道出血，甚至大出血致死。舌受累出現(xiàn)巨舌，患者言語(yǔ)不清，吞咽困難，仰臥時(shí)巨舌后垂而發(fā)出響亮的鼾聲。胃受累時(shí)癥狀如胃癌，反復(fù)嘔吐難以進(jìn)食；自主或周圍神經(jīng)受累(19%)表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)炎、肢端感覺(jué)異常(手套或襪子樣分布的感覺(jué)減退麻木)及肌張力低下和腱反射低下；尺神經(jīng)損害及周圍肌腱因淀粉樣物沉積表現(xiàn)為腕管綜合征；可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為直立性低血壓、胃腸功能紊亂、膀胱功能失調(diào)或陽(yáng)痿。老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為癡呆；骨髓受累可引起代償性紅細(xì)胞增多癥。平滑肌及骨骼肌受累表現(xiàn)為肌無(wú)力；關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)為多發(fā)關(guān)節(jié)腫、痛，或由于骨受累表現(xiàn)為骨囊性變；肝損害為16%，皮膚紫癜為5%～15%。②繼發(fā)性腎淀粉樣變性?。耗I臟病的癥狀常被原發(fā)病癥狀所掩蓋，肝脾亦為主要受累臟器，肝、脾多腫大，肝區(qū)痛，重者肝功能減退、門脈壓升高，可出現(xiàn)腹水，黃疸罕見(jiàn)，多見(jiàn)于病程之晚期。此外，腎上腺亦常受累，病變以接近髓質(zhì)的皮質(zhì)層最為嚴(yán)重，腎上腺皮質(zhì)腫大，常因腎上腺靜脈血栓形成而引起組織壞死，功能減退，表現(xiàn)為艾迪生病。③多發(fā)性骨髓瘤伴發(fā)的腎淀粉樣變性?。褐饕Y狀為難忍的骨痛。X線片見(jiàn)骨質(zhì)破壞或骨折現(xiàn)象。因骨破壞常引起血鈣升高，繼發(fā)性高尿酸血癥，血清球蛋白異常增多，尿中出現(xiàn)凝溶蛋白。④老年性淀粉樣變性?。憾喟l(fā)生于腦、心、胰腺、主動(dòng)脈、精囊及骨關(guān)節(jié)組織，由于淀粉樣蛋白沉積致使沉積器官的細(xì)胞功能紊亂和死亡。病變部位的血管壁可見(jiàn)嗜剛果紅染色的淀粉樣纖維沉積所致的血管炎。血管壁受累為老年淀粉樣變性的特點(diǎn)，故認(rèn)為這種淀粉樣蛋白來(lái)源于循環(huán)系統(tǒng)，因基礎(chǔ)病不同，淀粉樣蛋白的化學(xué)結(jié)構(gòu)亦不同。⑤血液透析相關(guān)性淀粉樣變性?。洪L(zhǎng)程血透析患者血中β2微球蛋白多聚體的淀粉樣蛋白(Aβ2-M)異常增高，與患者的骨、關(guān)節(jié)并發(fā)癥密切相關(guān)。其臨床表現(xiàn)如下：腕管綜合征(carpal tunnel syndrome，CTS)：患者1只手或雙手疼痛、麻木和運(yùn)動(dòng)障礙。透析小于5年者發(fā)病率低，透析9年者發(fā)病率為5年的13倍，透析超過(guò)17年者發(fā)病率為100%。腕管組織、尺神經(jīng)及其周圍肌腱鞘中均有Aβ2-M沉積；淀粉樣關(guān)節(jié)炎：長(zhǎng)程透析患者的肩、髖、膝、腕、胸鎖、指骨間、踝、肘，頸椎及腰椎關(guān)節(jié)均可受累，以前四者受累最多。關(guān)節(jié)腫痛、功能受限、強(qiáng)直。X線片示關(guān)節(jié)腔變窄，骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)附近可見(jiàn)囊性透光區(qū)的骨損害。手指關(guān)節(jié)受累時(shí)可因肌腱鞘炎引起“扳機(jī)指”、肌腱斷裂；病理性骨折：囊性骨損害發(fā)生在股骨頭、股骨頸或髖臼處可發(fā)生病理性骨折。Aβ2-M骨外沉積：少見(jiàn)。Aβ2-M可沉積于胃腸道、心、肝、脾、肺、腎上腺、前列腺、睪丸等骨外組織，受累部位的血管壁可見(jiàn)Aβ2-M淀粉樣蛋白沉積，因沉積部位不同引起的病狀亦不同?！ ?/p>
診斷依據(jù)
1.可能有慢性炎癥或慢性化膿性病灶（如慢性骨髓炎、肺膿瘍、結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、潰瘍性結(jié)腸炎
等）、惡性腫瘤（如骨髓瘤）。
2.體內(nèi)其他器官亦有淀粉樣變，如表現(xiàn)為肝脾腫大、心臟肥大等。
3.具備腎臟綜合征臨床特點(diǎn)。
4.確診有賴于臟器的活體組織檢查，如肝、腎、直腸黏膜活檢。剛果紅試驗(yàn)有助于診斷。
治療
1.一般治療：急性期臥床休息，補(bǔ)充足夠的熱卡和維生素，同時(shí)穿用彈力襪和緊身衣可能有一定的防治作用。腎功能不全者應(yīng)限制蛋白質(zhì)的攝入，對(duì)腎病綜合征患者進(jìn)行限鹽和利尿治療，常用呋噻米，應(yīng)用時(shí)要注意預(yù)防直立性低血壓，嚴(yán)重水腫時(shí)，輸入人血白蛋白可短期減輕水腫，但療效短暫且價(jià)格昂貴，不應(yīng)常規(guī)頻繁使用。合并心臟淀粉樣變的患者對(duì)鈣離子阻滯藥非常敏感，應(yīng)避免使用。對(duì)于反復(fù)發(fā)生心衰者，可適當(dāng)應(yīng)用地高辛，主要處理仍是利尿治療，對(duì)嚴(yán)重心功能不全、低血壓的患者要注意血流動(dòng)力學(xué)的變化。
2.特殊治療
⑴AL蛋白相關(guān)淀粉樣變：治療AL淀粉樣變的關(guān)鍵在于抑制單克隆漿細(xì)胞的增殖，從而抑制免疫球蛋白輕鏈的產(chǎn)生。前瞻性研究結(jié)果顯示應(yīng)用潑尼松(強(qiáng)的松)0.8mg/(kg?d)＋氧芬胂(馬法蘭)0.15mg/(kg?d)，連續(xù)7天，每6周1次，可使約1/3有腎病綜合征的患者尿蛋白減少或消失，且多數(shù)患者腎功能穩(wěn)定。也有研究表明氧芬胂(馬法蘭)＋潑尼松(強(qiáng)的松)聯(lián)合治療療效優(yōu)于單獨(dú)使用氧芬胂(馬法蘭)、潑尼松(強(qiáng)的松)或秋水仙堿，使患者存活期延長(zhǎng)。長(zhǎng)期使用氧芬胂(馬法蘭)要注意有誘發(fā)白血病和骨髓異常增生的可能。也可參照多發(fā)性骨髓瘤的其他化療方案，如采用長(zhǎng)春新堿、多柔比星(阿霉素)、地塞米松等。已證實(shí)單獨(dú)使用腎上腺皮質(zhì)激素治療本病無(wú)效，但如果合并有急性新月體腎炎則可考慮予以皮質(zhì)激素沖擊治療。另外，如有腎上腺受累后功能低下者也為使用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證。近年來(lái)，一種羥道諾紅霉素的蒽環(huán)類似物新藥用于治療AL淀粉樣變顯示了顯著的化療效果，相信不久會(huì)應(yīng)用于臨床。近年有報(bào)道采用外周造血干細(xì)胞移植配合氧芬胂(馬法蘭)強(qiáng)化治療(氧芬胂70～120mg/m2單次靜脈給藥)本病也顯示了較好的效果。需要注意的是，淀粉樣變的消退是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，即使有效抑制了漿細(xì)胞的增殖，臨床癥狀改善或器官功能的恢復(fù)仍需數(shù)月或數(shù)年的時(shí)間，心臟淀粉樣變的恢復(fù)尤其緩慢，化療期間要注意權(quán)衡化療療效與對(duì)器官功能進(jìn)一步損傷之間的平衡，嚴(yán)格控制適應(yīng)證。
⑵AA蛋白相關(guān)淀粉樣變：對(duì)繼發(fā)于慢性炎癥或感染性者，首先應(yīng)治療原發(fā)病，某些病例在控制慢性化膿感染灶后或切除、控制結(jié)核病灶后，?？墒贡静⊥Ｖ拱l(fā)展或好轉(zhuǎn)，沉積的淀粉樣物質(zhì)可被吸收，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，蛋白尿消失。秋水仙堿對(duì)家族性地中海熱產(chǎn)生的淀粉樣變性有效，用量每日～2g，可使退熱，增大的腎臟縮小，腎功能好轉(zhuǎn)，血SAA水平下降，作用機(jī)制尚不明了，可能與抑制炎癥細(xì)胞聚集，阻斷淀粉樣物質(zhì)的沉積有關(guān)，使用時(shí)最好能根據(jù)血清SAA濃度調(diào)整藥物劑量。該藥對(duì)非家族性地中海熱的AA淀粉樣變者是否有效尚無(wú)定論。1988年有作者報(bào)道二甲基亞砜(dimethylsulfoxide，DMSO)可溶解淀粉樣纖維絲，使沉積消失，腎間質(zhì)炎性病變減輕，尿蛋白減少或消失，腎功能改善，血肌酐下降，肌酐清除率上升。該藥為氧自由基清除劑，亦有助于腎組織細(xì)胞的修復(fù)。適用于繼發(fā)性者，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)者?？诜?a href="/w/%E9%9D%99%E8%84%89%E6%B3%A8%E5%B0%84" title="靜脈注射">靜脈注射5g，每日3次，可使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼痛減輕，活動(dòng)好轉(zhuǎn)，血中SAA及C-反應(yīng)蛋白濃度減少。但也有無(wú)效的報(bào)道，療效有待進(jìn)一步觀察。
英國(guó)學(xué)者報(bào)道采用苯丁酸氮芥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和青少年炎癥性關(guān)節(jié)炎所致的AA淀粉樣變，2/3患者經(jīng)治療后腎病綜合征好轉(zhuǎn)，腎功能得到穩(wěn)定或恢復(fù)，長(zhǎng)期隨訪存活率也大大提高。
⑶β2-M相關(guān)淀粉樣變：應(yīng)用高通量透析器，可有效降低血β2-M水平，經(jīng)常進(jìn)行高流量血液濾過(guò)，可清除較多的β2-M，僅適合血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者。早期應(yīng)用對(duì)本病有延緩和預(yù)防作用，但無(wú)助于改善已發(fā)生的骨病。對(duì)于因腕管綜合征及骨侵蝕導(dǎo)致的骨與關(guān)節(jié)疼痛，可采用非甾體消炎藥，也可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)內(nèi)封閉治療。而慢性腎衰竭患者一旦出現(xiàn)透析相關(guān)淀粉樣變，惟一有效的治療是腎移植，移植后血清β2-M水平可迅速下降，臨床癥狀很快改善。有報(bào)道移植1年后約20%患者移植腎可再發(fā)淀粉樣變，可能與患者具有持續(xù)淀粉樣蛋白產(chǎn)生有關(guān)，在選擇腎移植時(shí)要分析相關(guān)病因以權(quán)衡利弊。
3.腎臟替代療法：腎臟淀粉樣變發(fā)展到尿毒癥階段時(shí)，透析療法和腎移植術(shù)是延長(zhǎng)患者生命最有效的措施。經(jīng)維持性血液透析治療者平均存活期遠(yuǎn)高于未作透析者，但存活率各家報(bào)道相去甚遠(yuǎn)。對(duì)于具有心臟淀粉樣變的患者，血液透析應(yīng)特別注意心臟合并癥如心力衰竭、心律失常、低血壓等，選擇透析方案時(shí)要注意血流動(dòng)力學(xué)的平穩(wěn)。也有學(xué)者認(rèn)為低血壓與淀粉樣變累及腎上腺有關(guān)，建議在血液透析過(guò)程中適當(dāng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素。腹膜透析對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響小，且有助于中分子輕鏈蛋白的排出，可能更適合這一類患者。腎移植可顯著改善淀粉樣變的臨床癥狀，但患者遠(yuǎn)期存活率提高并不明顯。積極治療原發(fā)病以及化療減少淀粉樣蛋白的產(chǎn)生是改善預(yù)后的關(guān)鍵。
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