功能性下丘腦性閉經(jīng)
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下丘腦是生殖的重要器官，下丘腦通過神經(jīng)傳導(dǎo)及垂體-門脈系統(tǒng)調(diào)節(jié)垂體的功能，使垂體分泌相應(yīng)的激素，這些激素作用于卵巢，產(chǎn)生甾體激素，保證生殖功能的正常維持。下丘腦的功能一方面接受中樞神經(jīng)細胞的刺激，調(diào)節(jié)促垂體激素的分泌;一方面受垂體分泌的激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。下丘腦中央隆突的弓狀核區(qū)的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞以脈沖的方式釋放GnRH，精神緊張、劇烈運動、下丘腦腫瘤等均可造成GnRH分泌發(fā)生異常，導(dǎo)致不排卵及閉經(jīng)。
目錄 |
功能性下丘腦性閉經(jīng)的病因
(一)發(fā)病原因
指障礙在下丘腦或下丘腦以上。由于下丘腦激素GnRH缺乏或分泌形式失調(diào)而導(dǎo)致閉經(jīng)。包括下丘腦-垂體單位功能異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)-下丘腦功能異常，以及其他內(nèi)分泌異常引起的下丘腦不適當(dāng)?shù)?a href="/w/%E5%8F%8D%E9%A6%88" title="反饋">反饋調(diào)節(jié)所致的閉經(jīng)。
(二)發(fā)病機制
1.下丘腦-垂體單位功能異常 可為先天性下丘腦-垂體功能缺陷，亦可為繼發(fā)于損傷后，腫瘤、炎癥及放射等所致的下丘腦激素GnRH合成和分泌障礙。臨床上最常見的下丘腦-垂體單位功能異常所致的閉經(jīng)是高泌乳素血癥。這是由于下丘腦泌乳素抑制因子(主要是多巴胺)缺乏，使垂體分泌過多的泌乳素。此外，任何其他原因妨礙了多巴胺對泌乳素分泌的抑制，都可發(fā)生高泌乳素血癥。如腫瘤壓迫垂體柄會阻斷多巴胺對泌乳素分泌的抑制;某些藥物因能消耗多巴胺的貯備或阻斷多巴胺受體作用而使泌乳素分泌增加，如甲氧氯普胺、氯丙嗪等藥物。其他垂體腺瘤、甲狀腺功能低下、吸吮乳頭和胸部刺激等亦可引起泌乳素分泌增加。升高的泌乳素水平還可作用于下丘腦，抑制GnRH的合成與釋放;作用于垂體，降低垂體對GnRH的敏感性;作用于卵巢，干擾卵巢甾體激素的合成。除閉經(jīng)外，泌乳也常常是高泌乳素血癥的重要表現(xiàn)之一。然而許多患者自己不能發(fā)現(xiàn)泌乳，約半數(shù)以上是因閉經(jīng)或月經(jīng)不調(diào)就診時體檢發(fā)現(xiàn)的。實驗室檢查會發(fā)現(xiàn)血泌乳素水平升高，>30ng/ml，FSH、LH相當(dāng)或低于正常早卵泡期水平，雌激素水平低落。為除外垂體瘤，應(yīng)做鞍區(qū)影像學(xué)檢查。必要時還應(yīng)當(dāng)檢查視野，以警惕腫瘤壓迫視神經(jīng)所致的視野缺損。
2.中樞-下丘腦功能異常 精神因素、外界或體內(nèi)環(huán)境的改變可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)大腦皮質(zhì)、丘腦及下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，或經(jīng)大腦邊緣系統(tǒng)影響下丘腦功能而導(dǎo)致閉經(jīng)。在青年女子中，較常見的典型情況如受精神刺激，情緒緊張或更換環(huán)境后可突然閉經(jīng)。FSH、LH和E2水平可在正常范圍，由于GnRH脈沖分泌的節(jié)律受到干擾導(dǎo)致無排卵從而出現(xiàn)閉經(jīng)。因刻意減肥，追求苗條身材所致的神經(jīng)性厭食在青少年女孩中屢見不鮮。她們從節(jié)食到厭食或形成怪癖的飲食習(xí)慣，嚴(yán)重消瘦、閉經(jīng)，以至發(fā)生甲狀腺、腎上腺、性腺及胰腺等多器官的功能低下，甚至發(fā)生水及電解質(zhì)紊亂和極度營養(yǎng)不良危及生命，此類患者多數(shù)可追問出與精神心理因素有關(guān)的病史。一般FSH、LH和E2水平均低下。此外，假孕也是一種精神心理因素導(dǎo)致的中樞下丘腦功能異常。常發(fā)生于盼子心切的不育婦女。
3.其他內(nèi)分泌異常引起不適當(dāng)?shù)姆答佌{(diào)節(jié)
(1)雄激素過多：過多的雄激素可來自卵巢及(或)腎上腺。臨床上在青少年女子中最常見的是多囊性卵巢綜合征。其主要的病理生理特點是雄激素過多及持續(xù)無排卵，表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)、多毛和肥胖，以及卵巢多囊性增大等一系列癥狀與體征。過多的雄激素主要來源于卵巢，部分來自腎上腺。增加的雄激素在周圍組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素。這種持續(xù)的無周期性的雌激素轉(zhuǎn)化使垂體對GnRH的敏感性增強，導(dǎo)致LH分泌增多，并失去周期性，而FSH相對不足。多囊性卵巢綜合征患者血循環(huán)中的雄激素水平約比正常女性高50%～100%。若雄激素異常升高，應(yīng)注意與其他情況進行鑒別，如卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤，酶缺陷所致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生及其他性發(fā)育異常。
先天性腎上腺皮質(zhì)增生是女孩中另一種較常見的雄激素過多情況。是由于腎上腺皮質(zhì)在合成類固醇激素過程中缺乏某種酶而生成過多的雄激素，使下丘腦-垂體-性腺軸功能受干擾而出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)。除此之外，患者常有不同程度的男性化甚至生殖器畸形。
(2)甲狀腺激素異常：甲狀腺激素參與體內(nèi)各種物質(zhì)的新陳代謝。因此，甲狀腺激素過多或過少都可直接影響生殖激素及生殖功能，如有些甲亢患者可表現(xiàn)有月經(jīng)過少或閉經(jīng)。
(3)分泌性激素腫瘤：以卵巢和腎上腺腫瘤多見。腫瘤分泌過多的性激素可通過反饋機制抑制下丘腦及垂體的分泌調(diào)節(jié)功能，破壞其周期性，導(dǎo)致無排卵或閉經(jīng)。根據(jù)血中雌激素或雄激素水平異常增高的特點，可判斷腫瘤分泌激素的性質(zhì)。仔細的盆腔檢查，相應(yīng)部位的影像學(xué)檢查，如盆腔及腎上腺B超、CT掃描、MRI等有助于腫瘤的確診。
(4)運動與閉經(jīng)：運動員、芭蕾舞演員等因從事大運動量活動，身體中脂肪過少，會出現(xiàn)運動性閉經(jīng)。能量的消耗以及訓(xùn)練和比賽的精神壓力均可影響神經(jīng)內(nèi)分泌代謝功能，使下丘腦GnRH分泌異常，導(dǎo)致閉經(jīng)。
(5)藥物性閉經(jīng)：有些藥物能影響下丘腦功能而引起閉經(jīng)，特別是噻嗪類鎮(zhèn)靜藥，大劑量應(yīng)用常能引起閉經(jīng)泌乳，停藥后月經(jīng)能恢復(fù)。少數(shù)婦女注射長效避孕針或長期口服大劑量避孕藥后導(dǎo)致繼發(fā)閉經(jīng)，是藥物對下丘腦-垂體軸持續(xù)性的抑制所致。
(6)肥胖：肥胖有時伴其他內(nèi)分泌異常。這里指單純肥胖。體重與下丘腦-垂體-性腺軸關(guān)系密切。脂肪組織是雌激素蓄積場所，又是雄激素腺外轉(zhuǎn)化為雌激素的主要部位。過多的脂肪組織導(dǎo)致雌激素的增加。這種無周期性生成的雌激素通過反饋機制，對下丘腦-垂體產(chǎn)生持續(xù)的抑制，導(dǎo)致無排卵或閉經(jīng)。
功能性下丘腦性閉經(jīng)的癥狀
1.精神性閉經(jīng) 該類患者常有精神刺激史，僅有月經(jīng)稀發(fā)與閉經(jīng)，可有不孕及體重減輕。有關(guān)檢查示血皮質(zhì)醇水平較高，但無相關(guān)臨床癥狀;促性腺激素釋放激素刺激試驗示垂體有反應(yīng)或?qū)ν庠葱訥nRH反應(yīng)遲鈍。
2.假孕(pseudocyesis) 患者渴望生育而出現(xiàn)抑郁、閉經(jīng)、乳汁分泌，可有惡心嘔吐、食欲不振等早孕樣反應(yīng)，是一種典型的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病。在患者認(rèn)為懷孕時檢查可見BBT持續(xù)高溫相，血中PRL和LH分泌脈沖幅度增高，E2、P水平維持在黃體期，但患者得知自己未懷孕，其上述激素水平可急劇下降，隨之月經(jīng)可來潮。
3.神經(jīng)性厭食癥(anorexia nervosa) 臨床表現(xiàn)：常見于青春期或青年女性，年齡范圍15～30歲，來自中上層家庭。迷戀消瘦體形，過分地限制飲食，誘發(fā)嘔吐，甚至幾乎不進食。消瘦明顯，至少比原來體重下降25%甚至40%以下?；颊?a href="/w/%E5%8E%8C%E9%A3%9F" title="厭食">厭食，頑固性拒食或出現(xiàn)其他飲食功能障礙的癥狀?？砂橛袊I吐或腹脹、腹痛、惡心、呃逆等腹部癥狀，可并發(fā)食管炎或潰瘍、胰腺炎等。常伴有皮膚干燥，發(fā)黃、毛發(fā)脫落、細軟，低血壓，低體溫，便秘，亦可有腹瀉，畏寒，心動過緩，情緒容易激動，性格內(nèi)向，抑郁，神經(jīng)性貪食或其他神經(jīng)癥狀?；颊?a href="/w/%E8%BF%9B%E8%A1%8C%E6%80%A7%E6%B6%88%E7%98%A6" title="進行性消瘦">進行性消瘦，體重日益減輕。閉經(jīng)為最主要的表現(xiàn)(原發(fā)或繼發(fā))，伴不同程度的性征消退。性功能障礙，月經(jīng)紊亂或完全閉經(jīng)。除上述表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及代謝并發(fā)癥，最后呈嚴(yán)重惡病質(zhì)。
4.運動性閉經(jīng)(exercise-related amenorrhea) 此癥常見于女性運動員，由于長時間參加劇烈的體育訓(xùn)練或比賽活動，使下丘腦-垂體功能出現(xiàn)異常，引起月經(jīng)初潮推遲或正常月經(jīng)出現(xiàn)暫時的月經(jīng)紊亂以至閉經(jīng)。在長跑運動員中閉經(jīng)的發(fā)生率可高達59%，而芭蕾舞演員則高達79%。
診斷的過程正是尋找閉經(jīng)原因的過程，即確定閉經(jīng)發(fā)生在哪一個環(huán)節(jié)。
1.病史 主要是月經(jīng)史、初潮年齡、月經(jīng)周期等。判斷是原發(fā)閉經(jīng)還是繼發(fā)閉經(jīng)對分析閉經(jīng)原因是有幫助的，要了解有無先天性缺陷或其他疾病情況，用藥史以及對藥物治療的反應(yīng)等。還要詢問發(fā)病前有否任何導(dǎo)致閉經(jīng)的誘因如精神因素，環(huán)境改變或其他疾病等。
2.體格檢查 應(yīng)注意全身情況，發(fā)育是否正常，有無畸形。身高體重是否在正常范圍，四肢、軀干的比例，智力、營養(yǎng)和健康狀況，檢查第2性征的發(fā)育情況如乳房發(fā)育、毛發(fā)分布、有無乳汁分泌等，婦科檢查應(yīng)注意內(nèi)外生殖器的發(fā)育，有無缺陷、畸形及腫瘤等。
3.卵巢功能的檢查。
5.鞍區(qū)影像學(xué)檢查，病理檢查及染色體檢查。
功能性下丘腦性閉經(jīng)的診斷
功能性下丘腦性閉經(jīng)的檢查化驗
卵巢功能的檢查：
1.陰道脫落細胞檢查 是較常用的了解雌激素水平的方法。用棉棍浸生理鹽水后取陰道上段側(cè)壁的脫落細胞，涂在玻片上，固定和染色后，觀察表、中、底各層細胞的百分比。表層細胞所占百分比越高，反映雌激素水平越高。
2.宮頸黏液 如發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)患者宮頸黏液為透明的、拉力好的稀薄黏液，涂在玻璃片上干燥后在顯微鏡下可見羊齒狀結(jié)晶，表明該患者卵巢有分泌雌激素的功能。
3.藥物性試驗 這是臨床上常用的對閉經(jīng)診斷性試驗，尤其是在缺乏激素測定的實驗設(shè)備時，藥物試驗對估價卵巢功能及子宮內(nèi)膜功能有重要幫助。
(1)孕激素試驗：對閉經(jīng)患者應(yīng)用黃體酮，肌注20mg/d，連續(xù)3～5天;或甲羥孕酮5～10mg/d，連服5～7天，停藥后3～7天(一般最長不超過2周)出現(xiàn)撤藥性出血者為試驗陽性，提示：子宮內(nèi)膜有功能，可排除子宮性閉經(jīng)。卵巢有分泌雌激素的功能，子宮內(nèi)膜受一定水平雌激素影響后才能對孕激素起反應(yīng)而脫落出血。表明閉經(jīng)不是缺乏雌激素，而是因各種無排卵所致孕激素缺乏;若孕激素試驗陰性，即停藥后無出血，提示以下幾種可能：一是卵巢功能低下，沒有適當(dāng)?shù)拇萍に刈饔糜谧訉m內(nèi)膜;二是卵巢功能正常，但子宮內(nèi)膜缺陷或受損，不能對雌激素發(fā)生反應(yīng)，即不排除子宮性閉經(jīng);三是不排除妊娠。
(2)雌激素試驗：對孕激素試驗陰性的閉經(jīng)患者口服己烯雌酚1mg/d，或炔雌醇10μg/d，或相當(dāng)生物效應(yīng)的其他雌激素，連續(xù)20天。最后3～5天加黃體酮20mg/d，肌注。停藥后3～7天觀察有無撤退出血。若仍無出血，提示病變可能在子宮，即子宮性閉經(jīng)。用上述試驗有撤退出血者，說明子宮內(nèi)膜對雌、孕激素的作用有反應(yīng)，能發(fā)生正常的生長和脫落變化，閉經(jīng)的原因應(yīng)在卵巢或更高部位。應(yīng)進一步測性激素水平來確診。
4.性激素水平的測定 垂體激素的測定對診斷閉經(jīng)的原因尤其有重要意義。閉經(jīng)且雌激素低下的患者應(yīng)進一步測定血FSH、LH和泌乳素(PRL)的水平。若FSH與LH升高，提示為卵巢性閉經(jīng);若FSH、LH低下，病因可能在垂體或下丘腦;FSH、LH相當(dāng)于正常卵泡期水平，閉經(jīng)是由于下丘腦分泌功能失調(diào)所致;若LH升高而FSH相對不足，多囊性卵巢綜合征的診斷應(yīng)當(dāng)考慮;若PRL異常升高，閉經(jīng)是由于高泌乳素血癥所引起，應(yīng)進一步檢查高泌乳素血癥的原因，特別應(yīng)注意垂體瘤的可能。
當(dāng)FSH、LH水平均低下時，垂體興奮試驗可進一步區(qū)別病變在垂體還是在下丘腦。垂體興奮試驗是將LHRH 100μg溶于生理鹽水5ml，靜脈注入，30s內(nèi)注完。于注射前和注射后15，30，60，120min取血測LH。若注射后30～60min LH值升至注射前3倍以上，提示垂體功能良好，對下丘腦激素LHRH反應(yīng)正常，閉經(jīng)的原因在丘腦下部或更高部位。若注射后，LH不增加或增加不明顯，表明垂體缺乏反應(yīng)，閉經(jīng)的原因可能在垂體。
5.基礎(chǔ)體溫測定 可間接了解排卵功能(詳見婦科內(nèi)分泌檢查方法)。排卵后的黃體分泌孕酮，孕酮有升高體溫的作用。正常月經(jīng)周期中卵泡期體溫比較平穩(wěn)，一般波動在36.5℃以下。排卵后體溫上升0.3～0.5℃，維持12～16天，在月經(jīng)前1天或月經(jīng)來潮當(dāng)天下降至卵泡期水平。這種前半周期低而后半周期升高的基礎(chǔ)體溫稱雙相體溫，一般提示有排卵或黃體形成。無此變化的體溫稱單相體溫，表示無排卵。閉經(jīng)患者基礎(chǔ)體溫多為單相，但子宮性閉經(jīng)因其卵巢功能是正常的，因此，可表現(xiàn)有雙相基礎(chǔ)體溫。
盆腔B超可協(xié)助診斷是否有先天性子宮缺如或畸形。鞍區(qū)的影像學(xué)檢查可診斷是否有垂體瘤。診斷性刮宮，子宮碘油造影及內(nèi)窺鏡檢查可了解宮腔及內(nèi)膜情況。此外，若需除外其他內(nèi)分泌異?；虬l(fā)育畸形時，還應(yīng)檢查其他有關(guān)腺體如甲狀腺、腎上腺等的激素水平，生化，病理生理檢查及染色體檢查等。
功能性下丘腦性閉經(jīng)的鑒別診斷
下丘腦功能性閉經(jīng)多發(fā)生在從事腦力勞動者、長跑運動員、芭蕾舞演員或受到突然的精神刺激者，可發(fā)生在極度勞累或劇烈運動后，年輕未婚女性多見，青春期前后好發(fā)。表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)伴有消瘦、體重減輕、營養(yǎng)不良等。
首先須排除下丘腦、垂體的器質(zhì)性病變。詳細了解病因、病情的發(fā)展過程、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，結(jié)合有關(guān)激素測定，加以分析。典型的下丘腦功能性閉經(jīng)患者，血FSH、LH偏低或接近正常，卵巢功能低下或有一定功能。不典型下丘腦功能性閉經(jīng)患者，血LSH高而TSH低，類似PCOS，少部分患者表現(xiàn)為FSH、LH偏高接近卵巢早衰。
超聲檢查顯示雙卵巢正常大小，卵巢內(nèi)有小囊泡存在，但小于10個，直徑2～8 mm可分布于整個卵巢，間質(zhì)回聲不增強，可與PCOS鑒別。
1.精神性閉經(jīng)診斷與鑒別診斷 該類患者常有精神刺激史，僅有月經(jīng)稀發(fā)與閉經(jīng)，可有不孕及體重減輕。有關(guān)檢查示血皮質(zhì)醇水平較高，但無相關(guān)臨床癥狀;促性腺激素釋放激素刺激試驗示垂體有反應(yīng)或?qū)ν庠葱訥nRH反應(yīng)遲鈍。
2.神經(jīng)性厭食癥(anorexia nervosa)又名神經(jīng)性厭食綜合征(Anorexia nervosa syndrome)、癔病性消化停止綜合征、消瘦綜合征 是一種精神神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂性疾病。近20年來本病在西方國家發(fā)病率較高，常見于15～24歲的青年婦女，一般小于25歲。普通人群成年婦女中該病的患病率為1%～2%，男女之比為1∶20，在我國也有逐年增加的趨勢。
在診斷之前還必須進行下列相關(guān)鑒別診斷：原發(fā)性內(nèi)分泌疾病，如腺垂體功能減退癥、Addison病、甲狀腺功能亢進癥及糖尿病等;胃腸道疾病;慢性感染如結(jié)核;腫瘤性疾病如淋巴瘤;其他疾病，如AIDS、腦血管畸形以及下丘腦腫瘤等。
功能性下丘腦性閉經(jīng)的并發(fā)癥
表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)伴消瘦、體重減輕、營養(yǎng)不良。甚至出現(xiàn)多系統(tǒng)并發(fā)癥，危及生命。
功能性下丘腦性閉經(jīng)的預(yù)防和治療方法
1.不要不顧饑餓和他人勸慰，追求苗條，拒食而造成低血鉀、心律失常，繼發(fā)閉經(jīng)。
2.避免長時間參加劇烈的體育訓(xùn)練和超負(fù)荷運動。
功能性下丘腦性閉經(jīng)的中醫(yī)治療
中藥：中醫(yī)補腎與活血補腎法治療下丘腦性閉經(jīng)已有悠久歷史。如治療血虛腎虧所引起的閉經(jīng)用劉奉五老中醫(yī)的“四二五合方”，即四物湯(當(dāng)歸、熟地黃、白芍、川葦)、加二仙(仙茅、仙靈脾)、加五子(菟絲子、覆盆子、枸杞子、五味子、車前子)，可獲得滿意的治療效果。
功能性下丘腦性閉經(jīng)的西醫(yī)治療
(一)治療
下丘腦性閉經(jīng)是閉經(jīng)中最復(fù)雜的一種，但一般來講又是預(yù)后最好的一種。除治療相應(yīng)的原發(fā)病因外，根據(jù)患者體內(nèi)雌激素水平和是否有生育要求采用以下原則。
1.有生育要求者，應(yīng)積極誘導(dǎo)排卵。誘導(dǎo)排卵有以下幾種方法：
氯米芬：常用于多囊性卵巢綜合征和體內(nèi)有一定雌激素水平的某些下丘腦性閉經(jīng)。先用孕激素撤退出血，于出血第5天始口服氯米芬50～100mg/d，連服5天。測基礎(chǔ)體溫以觀察排卵。因其價格便宜、用法簡便，是目前臨床上應(yīng)用最多的一種。
尿促性素(HMG)：幾乎可用于所有下丘腦性閉經(jīng)。
LHRH：此種方法僅適用于下丘腦GnRH分泌異常而垂體與卵巢有正常反應(yīng)的閉經(jīng)患者。給藥必須模擬生理性的GnRH脈沖分泌釋放形式，斷續(xù)地脈沖式靜脈或皮下、肌內(nèi)給藥，亦有經(jīng)鼻黏膜、肛門或陰道途徑給藥，以靜脈給藥最理想。每90min注入5～20ug，給藥期間監(jiān)測排卵。
溴隱亭：治療高泌乳素血癥引起的閉經(jīng)，該藥是一種多巴胺促效劑，作用于下丘腦，激活泌乳素抑制因子，抑制垂體分泌泌乳素，使血PRL水平下降。一般劑量為5～7.5mg/d。因可能產(chǎn)生體位性低血壓、惡心、嘔吐、頭暈、便秘等副作用，應(yīng)從小劑量開始，逐漸緩慢加量，并與食物同服，副作用會大大減輕。服藥期間測基礎(chǔ)體溫監(jiān)測排卵。
2.對無生育要求的雌激素水平低下的下丘腦性閉經(jīng)，其治療仍以性激素補充為主;未婚者待婚后需要生育時，再酌情選擇上述誘導(dǎo)排卵治療。
(二)預(yù)后
下丘腦性閉經(jīng)是閉經(jīng)中最復(fù)雜的一種，但一般來講又是預(yù)后最好的一種。除治療相應(yīng)的原發(fā)病因外，根據(jù)患者體內(nèi)雌激素水平和是否有生育要求采用以上治療原則。
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