妊娠合并白血病
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白血病(leucemia)是一種原因不明的造血組織常見的惡性疾病，其特征是某一類型白細(xì)胞在骨髓或其他造血組織中呈腫瘤性增生，浸潤(rùn)體內(nèi)各器官、組織，可產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀和體征外周血中可出現(xiàn)幼稚細(xì)胞，而紅細(xì)胞及血小板常明顯減少。根據(jù)病程及骨髓中原始細(xì)胞的多少可分為：①急性白血病，骨髓中原始細(xì)胞在30%以上，病程＜6個(gè)月；②慢性白血病骨髓中原始細(xì)胞在2%以內(nèi)，病程在1年以上。按細(xì)胞形態(tài)學(xué)分類，又將急性白血病分為急性淋巴細(xì)胞白血病及急性非淋巴細(xì)胞白血病。隨著白血病的治療進(jìn)展，緩解率增高，生存期延長(zhǎng)，合并妊娠的機(jī)會(huì)也增加了?！ ?/p>
目錄 |
流行病學(xué)
Sadural(1995)報(bào)道了妊娠期合并急性白血病1/75000黑人少于白人，而且常在高社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人中發(fā)生。王山米(1996)報(bào)道為 25/10萬妊娠合并白血病以慢性白血病為主，常因慢性白血病病程長(zhǎng)，在患病后懷孕其中以慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)多見慢性淋巴細(xì)胞白血病少見(chronic lymphoblastic leukemia，CLL)。急性白血病(acute leukemia)以急性粒細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)合并妊娠為多見，可在病程緩解后懷孕，也可在妊娠期發(fā)病。而急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemiaALL)次之。在我國內(nèi)地急性白血病比慢性白血病多見，約7∶1。王山米報(bào)道的1973～1992年20年間8例妊娠合并白血病其中急慢之比7∶1，6例在妊娠期發(fā)病。國內(nèi)外雖然無證據(jù)證明妊娠可以改變白血病的預(yù)后，但已有報(bào)道妊娠終止后可以自然緩解。也無證據(jù)證明妊娠可致白血病。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為孕婦體內(nèi)17-羥皮質(zhì)酮及孕酮等分泌增加，可能有一定抗白血病作用，因此可以暫時(shí)緩解病情。Sadural和Smith(1995)報(bào)道了在 AML和ALL經(jīng)強(qiáng)化療后的緩解率在非孕與懷孕期間是相似的，分別為72%和76%而非孕婦女與白血病慢性緩解的妊娠婦女之間的復(fù)發(fā)率也一樣為60%。文獻(xiàn)報(bào)道了妊娠期診斷白血病，早產(chǎn)，低體重兒發(fā)生率比較高。妊娠期診斷比較早則新生兒不良結(jié)局的傾向越高?！ ?/p>
病因
闡明白血病的病因有助于預(yù)防此致命性疾病，但迄今為止絕大多數(shù)白血病的病因未明。白血病的病因比較復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是多種致病因素相互作用的結(jié)果。
1.放射因素 電離輻射有致白血病的作用，且與劑量呈正相關(guān)。電離輻射引起白血病的方式有3種類型：①醫(yī)源性接觸(如放射性核素檢查或治療以及放射線檢查或治療)；②職業(yè)性接觸(如放射科醫(yī)務(wù)人員、心導(dǎo)管室工作人員等)；③事故性放射損傷等。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所分析中國24個(gè)省市、自治區(qū)27011名醫(yī)用診斷X線工作者和25782名其他醫(yī)務(wù)工作者在1950～1980年白血病的發(fā)病率放射工作者的發(fā)病率是對(duì)照組的3.5倍。發(fā)病率高峰在從事放射工作后的10～14年。白血病的相對(duì)危險(xiǎn)度以早期從事X線工作和開始接觸X線時(shí)年齡較小為最高。所發(fā)生白血病的主要類型為急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)急性髓系白血病(AML)及慢性髓系白血病(CML)。1940年以前美國放射科醫(yī)務(wù)工作者白血病的死亡率是非放射科醫(yī)生的10倍，40年代以后發(fā)病逐漸減少，可能與防護(hù)措施的加強(qiáng)有關(guān)。上海市調(diào)查309例兒童白血病發(fā)現(xiàn)母親在懷孕期有X線照射史者，其相對(duì)危險(xiǎn)度輕度增高；孕前父親X線照射次數(shù)增加者兒童白血病的危險(xiǎn)性也增加。文獻(xiàn)報(bào)道強(qiáng)直性脊柱炎和宮頸癌患者接受放射治療后，CML的發(fā)病率增高，但Linet等學(xué)者觀察23493例宮頸癌接受放射治療后，白血病的發(fā)病率并未增加。
1945年日本廣島長(zhǎng)崎原子彈爆炸后，幸存者中白血病發(fā)病率增高，1947～1948年在該地區(qū)就發(fā)現(xiàn)了急性髓系白血病(AML)患者，1950～1957年該地區(qū)白血病發(fā)病率達(dá)到高峰，1951年兩地白血病的發(fā)病率分別是未受輻射地區(qū)的30倍和17倍。距原子彈爆炸中心1000m處廣島42.9%為中子射線，而長(zhǎng)崎96%為γ射線廣島的白血病發(fā)病率高于長(zhǎng)崎，這說明中子射線可能有更強(qiáng)的致白血病作用。
白血病的發(fā)病率與暴露于放射線下的時(shí)間、放射的部位、次數(shù)以及劑量有一定的相關(guān)性。短期內(nèi)接受大劑量射線照射，對(duì)年輕人具有更大的危險(xiǎn)性。單次全身照射或分次照射可使小鼠白血病的發(fā)病率高于對(duì)照組10倍。
2.病毒因素 由于分子生物學(xué)技術(shù)和分子病毒學(xué)的迅速發(fā)展，病毒因素在白血病發(fā)病中的作用顯得越來越重要C型RNA反轉(zhuǎn)錄病毒引起雞鼠、貓等動(dòng)物白血病已得到證實(shí)，然而迄今為止發(fā)現(xiàn)的明確致人類白血病的病毒僅有人T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)。HTLV-Ⅰ屬C型RNA病毒具有傳染性，可引起成人T細(xì)胞白血病 (a-dult T-cell leukemia，ATL)，在ATL患者血清中可找到抗HTLV-Ⅰ抗體。ATL流行于日本西南部、加勒比海和中非地區(qū)。1980年日本首先在電鏡下發(fā)現(xiàn)ATL細(xì)胞中的病毒顆粒并證實(shí)為反轉(zhuǎn)錄病毒稱為ATLV。美國也從1例患者新鮮血清及2株 T細(xì)胞樣的白血病細(xì)胞系中分離出C型反轉(zhuǎn)錄病毒，稱之為人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)，以后證實(shí)與日本發(fā)現(xiàn)的病毒是一致的。HTLV-Ⅰ型病毒基因組是由9032個(gè)核苷酸組成，其基因組排列序列依次為：5LTR-gag-pro-pol-env-pX-3LTR。其中，gag和env基因為 HTLV-Ⅰ結(jié)構(gòu)基因，gag基因編碼的3種核心蛋白(p19p24、 p15)組成了病毒核衣殼；env編碼病毒薄膜糖蛋白gp46和穿膜糖蛋白p21e，是病毒包膜的特異性蛋白。
HTLV-Ⅰ的發(fā)現(xiàn)是對(duì)白血病的病毒學(xué)說的重要貢獻(xiàn)之一。在發(fā)現(xiàn)ATL的地區(qū)，有病毒的局部流行，但感染HTLV-Ⅰ者僅1%～2%發(fā)生ATL，潛伏期相當(dāng)長(zhǎng)可能達(dá)10～30年。HTLV-Ⅰ傳播途徑尚未完全闡明，橫向傳播途徑有精液傳播、淋巴細(xì)胞輸注輸血、蚊蟲叮咬、使用HTLV-Ⅰ污染后的注射器針頭等。此外也可由母親縱向傳給子代。我國曾毅等調(diào)查28個(gè)省、市、自治區(qū)10012份血清，8份HTLV-Ⅰ陽性，其中3例為日本人，2例為臺(tái)灣人，2例為日本和臺(tái)灣人的妻子，1例為經(jīng)常到外國港口的海員。美國HTLV-Ⅰ血清陽性者多為長(zhǎng)期接受血液制品及靜脈用藥者。
自某些類似毛細(xì)胞白血病綜合征的患者分離而得到第2種人反轉(zhuǎn)錄病毒稱HTLV-Ⅱ，它與惡性血液病的因果關(guān)系尚不肯定。
3.遺傳因素 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同種族白血病發(fā)病情況有所差異，同時(shí)也存在著家族性白血病聚集現(xiàn)象。這些均提示白血病與遺傳可能有關(guān)。如單卵孿生子中如一人在10歲以前患白血病，則另一人發(fā)生白血病的幾率可達(dá)20%。但也有人認(rèn)為某些相同的致白血病因素的作用不能排除。偶爾在一個(gè)家庭中出現(xiàn)2例或更多的同一類型白血病。有些常染色體隱性遺傳性疾病如先天性血管擴(kuò)張性紅斑病(Bloom綜合征)、Fanconi 貧血以及毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥常伴有染色體不穩(wěn)定性并易發(fā)生白血病。其發(fā)病率可達(dá)0.5%～1%其他易發(fā)生白血病的先天性疾病有先天性愚型(Down綜合征)和X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemiaXLA)。
4.化學(xué)因素 某些化學(xué)物質(zhì)也可引起白血病，其中有某些治療藥物，特別是化療藥物引起的白血病又被稱為繼發(fā)性白血病、藥物治療相關(guān)性白血病(medical treatment related leukemia，MTRL)
(1)化療藥物：烷化劑是比較公認(rèn)的具有致白血病的藥物患者通常在接受這類藥物化療后4～6年發(fā)病發(fā)病率為6%～12%，所致白血病中以AML多見。丙卡巴肼亞硝基脲也是較為常見的致白血病化療藥物。而柔紅霉素阿霉素平陽霉素、甲氨蝶呤等藥物引起白血病的較為少見。
(2)乙亞胺及乙亞胺衍生物：乙亞胺及乙亞胺衍生物乙雙嗎啉、ICRF-154、ICRF-159是一類治療腫瘤及銀屑病的藥物。其致白血病作用首先是在英國用ICRF-159治療結(jié)腸癌和銀屑病被證實(shí)的。繼發(fā)于該藥的白血病已引起普遍重視。葉輝等回顧性收集銀屑病22例11例服用乙雙嗎啉3～84個(gè)月，平均用藥總量為170.82g，其中3例發(fā)生急性白血病(M3型2例M2型1例)，2例發(fā)生骨髓增生異常綜合征(MDS)。但到為止，乙亞胺及乙亞胺衍生物致白血病的作用機(jī)制尚未闡明，王永征等研究發(fā)現(xiàn)乙雙嗎啉可使染色體發(fā)生畸變紡錘體斷裂；楊彥平等研究發(fā)現(xiàn)乙亞胺對(duì)動(dòng)物有致微核作用，其作用隨劑量的增大而增強(qiáng)。
(3)苯等化學(xué)制劑：職業(yè)性長(zhǎng)期、大量接觸苯常導(dǎo)致骨髓增生減低，有時(shí)可進(jìn)展為白血病。Infante等發(fā)現(xiàn)1940～1949年接觸苯的美國工人患各類白血病的危險(xiǎn)性是正常人的5倍，而粒系和單核系白血病的危險(xiǎn)性是正常人的10倍。苯與甲苯均為重要溶劑，隨著社會(huì)的發(fā)展日常生活中的接觸也日漸增多，在中國普查中石油化工區(qū)中白血病的發(fā)病率相對(duì)較高，值得重視。
(4)其他：氯霉素、布他酮(保泰松)、磺胺類等能抑制骨髓的藥物均可誘發(fā)繼發(fā)性白血病。上海309例兒童白血病34%有服氯霉素病史。繼發(fā)性白血病早期患者常有骨髓增生異常綜合征的表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查常顯示5、78號(hào)染色體異常。國外已禁用氯霉素國內(nèi)也對(duì)氯霉素的使用進(jìn)行了限制，其致白血病的相關(guān)報(bào)道已經(jīng)很少見。此外，臨床上尚有甲氰咪胍(西咪替丁)引起白血病的報(bào)道。
發(fā)病機(jī)制
研究白血病的發(fā)病機(jī)制可以為白血病的早期發(fā)現(xiàn)以及早期阻斷其發(fā)生、發(fā)展過程提供依據(jù)同時(shí)也可以從其發(fā)病機(jī)制中尋求新的治療對(duì)策認(rèn)為白血病的發(fā)生是多階段性的，不同病因引起的白血病的發(fā)病機(jī)制也不盡相同通常理化因素先引起單個(gè)細(xì)胞突變，而后機(jī)體遺傳易感性和免疫力低下病毒感染、染色體畸變等激活了癌基因，并使部分癌基因失活及抗凋亡基因過度表達(dá)等最終導(dǎo)致突變細(xì)胞凋亡受阻進(jìn)而惡性增殖。現(xiàn)將研究較為深入的一些機(jī)制分述如下。
1.白血病前期細(xì)胞和白血病干細(xì)胞 急性白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)特征是幼稚階段的造血細(xì)胞呈克隆性增生，惡變克隆無限制地復(fù)制增殖，但轉(zhuǎn)化所處的階段不全一致。有些AML的惡變細(xì)胞來自未分化的干細(xì)胞。此時(shí)，粒系單核系、紅系和巨核細(xì)胞系均有與白血病細(xì)胞一致的葡萄糖-6- 磷酸脫氫酶(G6PD)同工酶。而在其他AML則僅粒系和(或)單核系呈克隆性增生，提示惡變始自粒-單核細(xì)胞階段ALL時(shí)髓系細(xì)胞多無惡性標(biāo)志，提示 ALL細(xì)胞至少不是來源于最早期的造血干細(xì)胞，而是來自于部分分化的造血祖細(xì)胞。
在對(duì)AML細(xì)胞免疫表型分析研究中發(fā)現(xiàn)有的AML細(xì)胞表達(dá)一系以上的細(xì)胞抗原，說明AML起源于具有多向分化潛能的干細(xì)胞白血病干細(xì)胞中由于所累及的與轉(zhuǎn)化或進(jìn)展相關(guān)的基因不同，表現(xiàn)為具有不同分化特點(diǎn)的各亞型AML。然而有學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)特征性遺傳學(xué)改變t(15；17) (q22；q21)所形成的PML-RARα融合基因并不存在于CD34+ CD38-中，而是存在于較為成熟的造血定向組細(xì)胞階段的CD34+ CD38+ 細(xì)胞中。這說明APL發(fā)生過程中，最早期的造血干細(xì)胞并未累及，這是AML惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制的特例。PML/RARα是APL發(fā)病的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠(SCID)白血病起始細(xì)胞(SL-IC)是最原始的白血病干細(xì)胞，將SL-IC接種到NOD/SCID小鼠體內(nèi)，小鼠可發(fā)生AML，大約2% 細(xì)胞仍保持CD34+ CD38- 特征，SL-IC至少擴(kuò)增了30倍。而大部分AML細(xì)胞為CD34+ CD38+ CD33+ 細(xì)胞，表明SL-IC具有分化潛能。SL-IC可產(chǎn)生AML-CFU形成細(xì)胞、CD34+CD38+及相對(duì)分化的白血病細(xì)胞雖然SL-IC分化能力有限，但其否定了以往認(rèn)為AML細(xì)胞分化完全阻滯的觀點(diǎn)。
在絕大多數(shù)情況下，白血病患者正常紅系、髓系和巨核細(xì)胞的造血受抑制是由于白血病細(xì)胞過度增殖所致。但對(duì)于少數(shù)骨髓增生低下的急性白血病患者而言，上述理由不足以解釋正常造血受抑這種現(xiàn)象；這部分患者體內(nèi)異常的細(xì)胞或體液免疫很可能是正常造血受抑的發(fā)生機(jī)制。總之白血病患者骨髓內(nèi)仍有正常造血干細(xì)胞，有效的化療可最大限度地減輕腫瘤負(fù)荷，從而使正常造血干細(xì)胞增殖與分化的受抑得以解除，并逐漸恢復(fù)正常造血。
2.染色體異常在白血病發(fā)病機(jī)制中的作用 20世紀(jì)70年代以來，用細(xì)胞遺傳學(xué)方法發(fā)現(xiàn)許多染色體異常與白血病的某一亞型有關(guān)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)在血液學(xué)中的廣泛應(yīng)用，使得進(jìn)一步從分子水平探討白血病發(fā)病機(jī)制成為可能迄今為止雖然正常造血細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變的確切原因及機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究證實(shí)了一些腫瘤反復(fù)出現(xiàn)高度一致的染色體異常，其染色體斷裂點(diǎn)涉及到先前已知的或新的原癌基因，從而肯定了染色體異常在腫瘤發(fā)生機(jī)制中占有重要地位。染色體的異常表現(xiàn)為核型異常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)異常包括易位、倒位和缺失，如AML亞型急性粒-單細(xì)胞白血病伴嗜酸細(xì)胞增多(M4Eo)的特征性異常核型為16號(hào)染色體倒位inv(16)CML的特征性細(xì)胞遺傳學(xué)變化是9 號(hào)染色體和22號(hào)染色體之間的易位，即t(9；22)(q341；q11)。幾乎所有的B系淋巴細(xì)胞白血病與染色體易位有關(guān)。例如，c-myc基因與免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的易位，如t(7；14)、t(8；2)、t(8；22)易位。由于c-myc轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白高水平或異常增高，使得B細(xì)胞生長(zhǎng)失控。此外，位于染色體11q23處的基因MLL是染色體易位和缺失容易累及的區(qū)域。與MLL發(fā)生易位的染色體區(qū)帶達(dá)30多種，較多見的包括 AFXl(xq13)、AF1p(1p32)AFlq(1q21)、AF6(6q27)、AF10(10p12)和AFl7(17q21)，這些基因或參與編碼新型轉(zhuǎn)錄因子或本身具有不同細(xì)胞因子的共同序列，或包含了涉及轉(zhuǎn)錄抑制或激活的結(jié)構(gòu)域相關(guān)的氨基片段在與11q23的MLL基因易位后，各自的正常功能被改變，是引起白血病發(fā)生的主要原因之一。
染色體數(shù)目改變是白血病的另一重要遺傳學(xué)異常，例如ALL中此種異常占40%～70%。染色體數(shù)目異常致白血病的機(jī)制尚不清楚，可能機(jī)制有：①某些隱性基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)分化調(diào)節(jié)失控；②具有原癌基因潛能的基因異常表達(dá)；③某種基因的過度表達(dá)致細(xì)胞異常增殖分化。
3.細(xì)胞癌基因和抑癌基因在白血病發(fā)生中的作用 細(xì)胞原癌基因在生理情況下參與調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育在病理情況下，原癌基因可以通過基因擴(kuò)增、染色體易位、插入及點(diǎn)突變等途徑被激活轉(zhuǎn)變成癌基因(oncogene)使細(xì)胞獲得不死性和惡性增殖的能力，這在白血病及其他腫瘤的發(fā)生過程中起重要作用
在白血病的發(fā)生中，基因易位最為常見。易位對(duì)原癌基因的影響主要表現(xiàn)在以下2方面：①原癌基因與T細(xì)胞受體或免疫球蛋白基因相連而為后者激活，如8 號(hào)染色體的c-myc基因與14q32的Ig重鏈基因易位t(8；14)，使c-myc基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生轉(zhuǎn)變，c-myc基因的錯(cuò)誤表達(dá)使c-myc- MAX二聚體形成過多，導(dǎo)致下游靶基因的轉(zhuǎn)錄引起白血病的發(fā)生。②原癌基因被置于另一旺盛表達(dá)基因的控制之下使之晃常表達(dá)或者異位表達(dá)。最具代表性的是 CML的Ph染色體即t(9；22)(q34；q11)。由9號(hào)染色體Abelson原癌基因abl易位至22號(hào)染色體斷裂點(diǎn)集中區(qū)(bcr)。bcr- abl融合基因產(chǎn)生一種異常的8.5kb的RNA，編碼210kD融合蛋白p210。與正常ABL基因產(chǎn)物p145相比，p210具有異常高的酪氨酸激酶活性
可以使多種酶底物如GAP、GRB-2、SHC、FES和CRKL磷酸化，能刺激造血前體細(xì)胞異常增殖，研究表明bcr-abl融合基因在體外可引起正常細(xì)胞腫瘤性轉(zhuǎn)化，將bcr-abl融合基因轉(zhuǎn)染至小鼠骨髓細(xì)胞則可導(dǎo)致類似CML的血液學(xué)變化。又如，急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的標(biāo)記染色體是t(15；17)(q22；q21)，17號(hào)染色體上的維甲酸受體α(RARα)基因和15號(hào)染色體的早幼粒白血病(PML)基因融合。PML-RARot融合蛋白的過量表達(dá)能顯性滅活RARα及其他一些核受體的功能，而這些核受體可能與早幼粒細(xì)胞分化有關(guān)從而阻斷細(xì)胞的分化、成熟。AML中t(8；21)易位是最常見的核型異常之一，形成AML1-ETO融合蛋白。認(rèn)為此融合蛋白主要是通過ETO基因的多個(gè)結(jié)構(gòu)域與核受體轉(zhuǎn)錄共抑制物(N-COR)/組蛋白去乙復(fù)合體作用以顯性負(fù)模式阻滯AML1的轉(zhuǎn)錄激活，從而阻滯造血細(xì)胞的分化，在伴 t(8；21)的白血病中起重要作用此外，AML1-ETO還能抑制轉(zhuǎn)錄因子PIZF的功能使得正常情況下被PLZF抑制的基因解除抑制而表達(dá)。還能激活癌基因bcl-2的轉(zhuǎn)錄，有可能通過抗凋亡途徑參與M2b型白血病的發(fā)生。
點(diǎn)突變也是細(xì)胞原癌基因激活的另一種方式如人類白血病中ras基因點(diǎn)突變好發(fā)于12，13和61位密碼子，突變引起p21蛋白肽鏈中氨基酸被置換，影響p21蛋白的主體構(gòu)象，因而不能伴隨GTP水解成GDP而失活，持續(xù)處于激活狀態(tài)導(dǎo)致細(xì)胞大量增殖，引起惡性轉(zhuǎn)化。在白血病的發(fā)生中20%或以上的AML含有ras基因的激活，各個(gè)亞型均可出現(xiàn)。
抑癌基因(suppressor gene)是人類正常的基因組成員，功能是誘導(dǎo)細(xì)胞的終末分化，維持基因的穩(wěn)定和負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。抑癌基因失活，也是白血病發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)生理情況下細(xì)胞死于特殊的時(shí)間和特異的地點(diǎn)，稱之為程序性細(xì)胞死亡。
雖然癌基因與人白血病有關(guān)但尚缺乏足夠證據(jù)說明其在白血病發(fā)生中的作用。從動(dòng)物反轉(zhuǎn)錄病毒以及實(shí)驗(yàn)條件下激活的相似癌基因均使體外培養(yǎng)的血細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，并在易感動(dòng)物中誘發(fā)白血病的事實(shí)強(qiáng)烈提示癌基因在人白血病發(fā)生中可能起重要作用
4.其他 線粒體DNA(mt- DNA)在白血病發(fā)生中的作用也日益受到重視，白血病細(xì)胞線粒體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能都有異常，幾乎半數(shù)線是引起白血病的發(fā)病機(jī)制之一。此外，體外細(xì)胞培養(yǎng)也未明確功能異常程度與髓系白血病為特征的造血紊亂程度及體內(nèi)疾病進(jìn)程之間的關(guān)系?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
妊娠期間白血病的最初診斷常常很困難因?yàn)槿焉飲D女常有各種各樣的癥狀和白血病人的不典型癥狀相似。最常見的最初的表現(xiàn)為易疲勞、出血貧血和反復(fù)高熱。皮膚黏膜蒼白，皮膚出血點(diǎn)或瘀斑，肝大淋巴結(jié)腫大，以及感染的各種癥狀。急性白血病時(shí)胸骨、脛骨壓痛。
白血病的并發(fā)癥主要見于感染、出血、貧血、彌散性血管內(nèi)凝血中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、腫瘤溶解綜合征及白血病，髓外并發(fā)癥、成人呼吸窘迫綜合征、結(jié)節(jié)病胸腔積液、肺纖維化、心包積液、心律失常、心功能衰竭、高血壓、急腹癥、門脈高壓消化道出血、腎浸潤(rùn)功能不全、血栓形成或自身免疫性溶血性貧血、骨髓壞死、糖尿病、尿崩癥電解質(zhì)紊亂以及白血病相關(guān)性副瘤綜合征。Sweets綜合征、壞疽性膿皮病、關(guān)節(jié)炎血管炎綜合征?！ ?/p>
診斷
根據(jù)患者典型的癥狀、體征及血象、骨髓象的變化，大多數(shù)白血病診斷不難。但由于部分病人臨床癥狀不典型或一些臨床醫(yī)師診斷思路不正確，可使某些病例出現(xiàn)誤診。如以發(fā)熱為主要表現(xiàn)起病的白血病，往往被誤診為感染待抗感染無效或病情發(fā)展后方才確診白血病。因此詳細(xì)詢問病史，全面體檢以及擁有正確的思維分析和鑒別診斷能力是極其重要的?！ ?/p>
鑒別診斷
少數(shù)白細(xì)胞不高的病例須與AA、ITP、粒細(xì)胞缺乏癥MDS陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等疾病鑒別。如低增生性白血病因外周血3系減少，骨髓增生低下，易與AA相混淆，但骨髓中原始細(xì)胞占有核細(xì)胞的30%以上即可明確白血病的診斷。真正易與白血病相混淆的是類白血病反應(yīng)、傳染性單核細(xì)胞增多癥及嗜血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndromeHPS)鑒別要點(diǎn)如下：
1.類白血病反應(yīng) 是人體在某些病因刺激下出現(xiàn)的外周血白細(xì)胞升高，伴有外周血或骨髓中原始、幼稚細(xì)胞增多臨床上酷似白血病其常見病因有感染、腫瘤、中毒、大出血、急性溶血、休克和外傷等，尤以重癥感染和惡性腫瘤較多見。因類白和白血病的治療和預(yù)后截然不同，診斷應(yīng)十分慎重。
首先類白血病均存在誘發(fā)病因在祛除病因后，類白血病反應(yīng)可以消失，血象、骨髓象亦很快恢復(fù)正常大多數(shù)類白血病患者與白血病不同，不伴血小板減少和貧血；但偶有少數(shù)嚴(yán)重病例可出現(xiàn)紅細(xì)胞和血小板降低類白血病患者白細(xì)胞數(shù)多在正常范圍以上但一般很少超過50×109/L。其血象中幼稚粒細(xì)胞比率不高，原粒細(xì)胞少見。細(xì)胞形態(tài)方面，粒細(xì)胞胞質(zhì)中可見明顯的毒性顆粒和空泡缺乏白血病中所見的細(xì)胞畸形核質(zhì)發(fā)育失衡及Auer小體等特征。NAP和PAS染色在類白時(shí)顯著升高而在粒細(xì)胞白血病時(shí)則大多正?；蚪档?。
2.傳染性單核細(xì)胞增多癥 增多癥是Epstein-Barr(EB)病毒感染引起的機(jī)體淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增生性疾病多發(fā)于兒童和青少年發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大和咽痛為本病特有的三聯(lián)征，還可伴發(fā)肝脾大、皮疹等表現(xiàn)因其外周血白細(xì)胞中淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞比例增高且出現(xiàn)大量異常淋巴細(xì)胞，易誤診為ALL。但傳單無進(jìn)行性貧血亦無血小板減少和出血，外周血中異常淋巴細(xì)胞雖可達(dá)白細(xì)胞總數(shù)的 10%以上但骨髓中僅有少量異淋且無原始及幼稚粒細(xì)胞增多。傳染性單核細(xì)胞增多癥患者的血清嗜異性凝集試驗(yàn)陽性效價(jià)達(dá)1∶2000以上，牛紅細(xì)胞溶解素試驗(yàn)效價(jià)可達(dá)1∶400以上，此外傳單為自限性疾病，其異常血象多在1～2個(gè)月內(nèi)消失。
3.嗜血細(xì)胞綜合征(HPS) 為單核巨噬細(xì)胞系的噬血細(xì)胞系統(tǒng)性增生性疾病，屬組織細(xì)胞病分為遺傳性原發(fā)性HPS和反應(yīng)性/繼發(fā)性HPS。前者主要見于嬰幼兒，是一種常染色體遺傳性疾病。后者見于任何年齡，可由于感染或某些血液病或非血液系統(tǒng)惡性腫瘤及某些藥物所誘發(fā)。
HPS臨床上常表現(xiàn)為高熱、伴肝脾淋巴結(jié)腫大起病急驟病情重，癥狀類似AL。但HPS外周血多表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，而AL通常表現(xiàn)為白細(xì)胞升高，伴貧血和血小板的減少。當(dāng)然也有不少白血病患者表現(xiàn)為外周血3系減少，此時(shí)鑒別診斷就必須通過骨髓細(xì)胞學(xué)或淋巴結(jié)病理學(xué)檢查才可明確。HPS骨髓檢查可有不同程度的骨髓巨噬細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞因含有吞噬的細(xì)胞碎片而有時(shí)呈空泡樣。而AL骨髓檢查則表現(xiàn)為原始細(xì)胞的明顯增多，無巨噬細(xì)胞的增多。HPS淋巴結(jié)活檢可發(fā)現(xiàn)噬血組織細(xì)胞增多，無淋巴結(jié)的破壞白血病淋巴結(jié)活檢則無噬血組織細(xì)胞增多。此外，無基礎(chǔ)疾病的HPS預(yù)后良好，較易恢復(fù)，而AL多數(shù)預(yù)后較差?！ ?/p>
檢查
1.外周血 貧血常是正常細(xì)胞正常色素貧血，并有輕度的血小板減少，偶然白細(xì)胞比正常稍低。急性白血病外周血中各種血細(xì)胞(原始)增生。
2.骨髓象 原始細(xì)胞增生＞30%，可以診斷急性白血病。慢性白血病可以分為慢性期、加速期和急變期慢性期白細(xì)胞可增生達(dá)＞50×109/L，甚至達(dá)700×109 /L，紅細(xì)胞形態(tài)正常，血紅蛋白正常血片易見到有核紅細(xì)胞血小板正?；蛏?。加速期和急變期血紅蛋白和血小板可明顯下降。骨髓象示骨髓極度活躍?！眉t可高達(dá)50∶1，原始＋早幼慢性期＜10%，急變期可高達(dá)30%～50%，或更高。嗜酸嗜堿粒細(xì)胞常明顯增多。巨核細(xì)胞早期增多，急變期顯著減少。
其它輔助檢查：
根據(jù)病情選擇心電圖、B 超、X線、MRI、生化肝腎功能等檢查。
相關(guān)檢查：有核紅細(xì)胞 血小板 血紅蛋白
治療
1.支持療法
(1)保護(hù)性隔離。
(2)發(fā)熱病人尋找原因，并應(yīng)用廣譜抗生素。
(3)成分輸血：貧血時(shí)可輸濃縮紅細(xì)胞。血小板極低時(shí)可輸濃縮血小板。白細(xì)胞極度下輸入粒細(xì)胞或全血，或升白細(xì)胞的藥物如粒細(xì)胞或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)300～600μg，1次/d皮下注射；或300μg，2次/d
(4)若診斷為DIC，按DIC處理。
2.化療 急性期因病情急，病程短，其治療仍應(yīng)與非孕期一樣，但易引起流產(chǎn)，胎兒死亡率也高多數(shù)主張?jiān)谌焉镒畛?個(gè)月內(nèi)使用皮質(zhì)激素和抗生素及多次輸新鮮血液，有助于胎兒的存活和降低孕婦死亡率，不應(yīng)使用抗代謝類抗腫瘤藥物。妊娠早期患急性白血病者，學(xué)者一致認(rèn)為應(yīng)終止妊娠。終止妊娠宜在聯(lián)合化療獲得緩解之后才能進(jìn)行因?yàn)榘籽“l(fā)作時(shí)做人工流產(chǎn)容易引發(fā)感染和出血。妊娠中、晚期患白血病的孕婦即使應(yīng)用抗癌藥物，一般不會(huì)引起畸形終止妊娠會(huì)使孕婦體內(nèi)類固醇激素水平低落以至白血病惡化，甚至死亡。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為妊娠中、晚期的白血病孕婦，應(yīng)聯(lián)合化療并加強(qiáng)支持治療治療使病情緩解，使產(chǎn)婦出血和感染的危險(xiǎn)將大大減少，并保持至足月，以求取較高的新生兒存活率。
(1)急性淋巴細(xì)胞白血病化療：常采用VDP方案或VDAP方案。
①VDP方案：①第1天長(zhǎng)春新堿(V)1～2mg，靜脈注射1次/周；②第1～2天柔紅霉素(D)40～60mg靜脈注射，2次/周；③潑尼松(P)40～60mg/d，分次口服連用28天。
②VDAP方案：①第1天長(zhǎng)春新堿(V)1～2mg靜脈注射，1次/周；②第1～2天柔紅霉素(D)45mg靜脈注射，2次/周；③第16～28天門冬酰胺酶(A)5000～10000U，1次/d；④第1～28天潑尼松(P)40～60mg/d分次口服。
(2)急性非淋巴細(xì)胞白血?。夯煶２捎肨ADP方案：
①第1～7天6-硫代鳥嘌呤(6-TG)100～150mg，1次/d，口服，連用7天；
②第1～7天柔紅霉素(D)45mg，靜脈注射，連用7天。
③第1～7天阿糖胞苷(Ara-C)150mg/d，靜脈注射連用7天
④第1～28天潑尼松(P)40～60mg/d，分次口服，連用28天。
(3)慢性粒細(xì)胞的治療：可應(yīng)用羥基脲白消安、干擾素等治療。
3.產(chǎn)科處理原則
(1)急性、慢性白血病經(jīng)積極化療病情完全緩解，無子女，可以慎重懷孕。孕期與血液科聯(lián)合監(jiān)護(hù)病情變化。
(2)妊娠早期發(fā)生急性白血病應(yīng)及時(shí)終止妊娠，術(shù)后化療。若病情危重，可以先化療，待病情緩解后再終止妊娠。
(3)妊娠中晚期發(fā)病應(yīng)積極化療并輔以支持療法。胎兒致畸期已過，化療中適當(dāng)考慮藥物對(duì)胎兒影響，爭(zhēng)取在病情緩解后分娩有希望得到1個(gè)成熟活嬰。也有人主張?jiān)诓∏槲Ｖ貢r(shí)，剖宮產(chǎn)挽救1個(gè)活嬰。
(4)分娩時(shí)處理：
①)視病情配新鮮血血小板纖維蛋白原及凝血酶原復(fù)合物。
②盡量避免手術(shù)操作，除非有手術(shù)指征。
③防止產(chǎn)后出血尤其注意預(yù)防產(chǎn)道血腫
④防止感染，術(shù)中無菌操作。對(duì)白細(xì)胞低，成熟白細(xì)胞少，病情尚未緩解或應(yīng)用激素治療時(shí)更應(yīng)預(yù)防感染發(fā)生。感染多發(fā)生在產(chǎn)道及肺部一旦出現(xiàn)高熱，應(yīng)及時(shí)做細(xì)菌培養(yǎng)，應(yīng)用廣譜抗生素控制感染。
產(chǎn)后出血及產(chǎn)后感染的發(fā)生與白血病的緩解程度密切相關(guān)。
(5)新生兒處理：
①新生兒出生查血象及染色體。
②人工喂養(yǎng)：因妊娠結(jié)束，產(chǎn)婦將盡快進(jìn)行化療，因此不宜母乳喂養(yǎng)。
③產(chǎn)前孕婦應(yīng)用了大量皮質(zhì)激素，新生兒出生后應(yīng)用潑尼松2.5mg，2次/d，1周后逐漸減量?！ ?/p>
預(yù)后預(yù)防
預(yù)后：
通過病例分析，一致認(rèn)為妊娠不會(huì)使白血病病情惡化，甚至有暫時(shí)改善的可能，與孕期ACTH及腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多有關(guān)。偶有惡化病例，可能是疾病本身發(fā)展趨勢(shì)。
慢性白血病孕婦的流產(chǎn)率并不增加，但早產(chǎn)及死產(chǎn)發(fā)生率可達(dá)40%，可能與孕婦貧血有關(guān)。產(chǎn)后出血較一般產(chǎn)婦多見。
急性白血病與非孕婦相似常在幾個(gè)月內(nèi)死亡，因此終止妊娠作為治療措施并無意義曾有人統(tǒng)計(jì)分析38例妊娠合并急性白血病，其中11例為急性淋巴性白血病，因同時(shí)有血小板減少，引起嚴(yán)重產(chǎn)后出血，死亡率為50%～60%。
患白血病孕婦的胎兒可胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限其發(fā)病率為40%～50%。在白血病病人所生嬰兒及死胎的組織內(nèi)多數(shù)未發(fā)現(xiàn)有白血病樣增生改變，但有3%～5 %的白血病可傳給胎兒。有的認(rèn)為有些白血病病因是內(nèi)源性的，其染色體可能有結(jié)構(gòu)上的缺陷而遺傳給其子代，因此白血病病人分娩的嬰兒有患白血病的可能。還有健康產(chǎn)婦分娩先天性白血病嬰兒的報(bào)道。
預(yù)防：
1.減少或避免有害物質(zhì)如電離輻射化學(xué)物質(zhì)、化學(xué)藥物的接觸。
2.對(duì)于某些獲得性疾病可能轉(zhuǎn)化為白血病的應(yīng)早期給予積極治療
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