小兒馬方綜合征
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馬方綜合征也有先天性中胚層發(fā)育不良、Marchesani綜合征、蜘蛛指征、肢體細(xì)長(zhǎng)癥之稱。其特征是周圍結(jié)締組織營(yíng)養(yǎng)不良、骨骼異常、內(nèi)眼疾病和心血管異常，是一種以結(jié)締組織為基本缺陷的遺傳性疾病。
法國(guó)兒科專家Marfan于1896首例報(bào)告，此后有類似病例報(bào)告，于1931年正式稱之Marfan綜合征。
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小兒馬方綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
系常染色體顯性遺傳性疾病，個(gè)別呈常染色體隱性遺傳，具體發(fā)病原因不明，據(jù)認(rèn)為與先天性蛋白質(zhì)代謝異常有關(guān)。Dietz等(1991)通過(guò)家族的連鎖分析，將本病基因定位于15q15～q21.3。在人體很多組織如心內(nèi)膜、心瓣膜、大血管、骨骼等處，均有硫酸軟骨素A或C等黏多糖堆積，從而影響了彈力纖維和其他結(jié)締組織纖維的結(jié)構(gòu)和功能，使相應(yīng)的器官發(fā)育不良及出現(xiàn)功能異常。Abraham等(1982)提出，主動(dòng)脈彈性蛋白有異常，橋粒蛋白和異橋粒蛋白減少，而賴氨酰殘基相應(yīng)增加，是該病的主要改變。病人尿中羥脯氨酸排泄量有增高，血中黏蛋白和黏多糖也增高。
常染色體顯性遺傳病，可由雙親任何一方遺傳而來(lái)，其子女發(fā)病率為50%左右。
(二)發(fā)病機(jī)制
通過(guò)家族的連鎖基因定位顯性遺傳，可以從病人尿中羥脯氨酸排泄量增多來(lái)證明，本病為彈力纖維缺損，亦即膠原代謝異常。結(jié)締組織纖維是機(jī)體組織結(jié)構(gòu)中很重要的成分，因此，當(dāng)它發(fā)生異常時(shí)，便會(huì)影響全身的臟器(中胚層組織)，尤以骨骼和心血管系統(tǒng)更為顯著。在蜘蛛指以及凹陷的胸部或舟狀胸部都表示了四肢管狀骨、手指和肋骨縱軸過(guò)度增長(zhǎng)，可能是由于骨膜纖維成分缺陷的結(jié)果。在主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈中層有酸性黏多糖沉積。
本綜合征的病理改變以心血管系統(tǒng)最顯著，并具有代表性。
心血管系統(tǒng)病理改變：顯微鏡下可見(jiàn)有主動(dòng)脈中層彈力組織稀疏和碎裂，伴平滑肌呈不規(guī)則的螺紋狀改變，膠原量增加，并可見(jiàn)有異染性物質(zhì)呈囊狀空泡散在分布于中層。主動(dòng)脈夾層瘤形成者，顯示為囊狀中層壞死和彈力纖維中度變性，伴以平滑肌束紊亂。主動(dòng)脈瓣的組織病理改變?yōu)檎＝Y(jié)構(gòu)破壞和喪失，囊狀變性和組織纖維細(xì)胞喪失。
皮膚的病理改變：表現(xiàn)為有空泡狀退行性變及彈力纖維排列紊亂。
關(guān)節(jié)滑膜改變：也是彈力纖維變性、膠原增多及異染性物質(zhì)呈散在性囊狀分布。
美國(guó)巴爾的摩Johns Hopkins大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Reed Pyeritz報(bào)告,肌原纖維蛋白缺乏可引起馬方綜合征。(Marfan syndrome)。肌原纖維蛋白是微纖維蛋白系統(tǒng)一種主要成份,微纖維蛋白的纖維形成彈性蛋白的支架,最后結(jié)合于彈性組織中。此種結(jié)構(gòu)缺失導(dǎo)致馬方綜合征有關(guān)的缺陷,如二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤。
小兒馬方綜合征的癥狀
據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)病率約為1/3 000～5 000人，發(fā)病率女多于男，無(wú)種族差異，多見(jiàn)于兒童，也可見(jiàn)于成人。多數(shù)病人出生后即有癥狀。
1.骨的異常：蜘蛛指(趾)
是馬凡綜合征的主要改變。身高而細(xì)，頭顱長(zhǎng)且窄，四肢奇長(zhǎng)且細(xì)，大腿及前臂為明顯，指距超過(guò)身長(zhǎng)，尤以手指，足趾細(xì)長(zhǎng)如蜘蛛腳樣、足部常有明顯外翻，個(gè)別有錘狀指畸形。胸骨畸形多由肋骨過(guò)長(zhǎng)所致漏斗胸或雞胸更常見(jiàn)，有時(shí)為扁平胸，肩胛隆起呈翼狀。脊柱后突、側(cè)彎，常限于胸椎。軀干可因側(cè)彎后突而短縮，使四肢顯得更為伸長(zhǎng)
2.韌帶和關(guān)節(jié)：松弛，關(guān)節(jié)活動(dòng)增加
肌張力明顯減低，關(guān)節(jié)過(guò)度伸展，腕部征陽(yáng)性。全身性結(jié)締組織異常可累及關(guān)節(jié)囊、韌帶、肌腱、肌膜，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)反復(fù)脫位、扁平足或高弓足，腭弓高，牙齒不整齊。屢發(fā)性髕骨脫位和髖關(guān)節(jié)自然脫位也不少見(jiàn)。也有腹股溝疝和橫膈疝。
3.外貌：表現(xiàn)為一種憂愁的外觀。
面容憔悴、無(wú)力，顯老，但智力正常，耳大且位置較低，外耳多有畸形，高腭弓，眉弓較突起，顯得眼下陷。
最常見(jiàn)的皮膚表現(xiàn)為皮紋增寬或有萎縮性皮紋這些皮膚異常表現(xiàn)可見(jiàn)于身體的許多部位，尤以胸部、肩部三角肌區(qū)和大腿部為顯著。
本病征50%～80%的患兒有眼部變化，主要為晶狀體異位，約占86.8%，常見(jiàn)的有白內(nèi)障、高度屈光不正、角膜大小變異和混濁、藍(lán)色鞏膜;少見(jiàn)的有青光眼、葡萄膜色素分布異常、眼球凹陷、眼裂傾斜、弱視、色盲等。有的還有近視或斜視，眼球或眼皮震顫。
6.心血管：心瓣膜異常、房間隔缺損、主動(dòng)脈瘤。
較常見(jiàn)。Even 1940年復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，1/3病例可有心血管改變。最危險(xiǎn)的病變是動(dòng)脈中層彈力纖維發(fā)育不全，導(dǎo)致主動(dòng)脈根部擴(kuò)張成主動(dòng)脈瘤。最常見(jiàn)的心血管異常為主動(dòng)脈特發(fā)性擴(kuò)張、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤和二尖瓣異常等。有時(shí)可同時(shí)發(fā)生主動(dòng)脈病變和二尖瓣病變。伴有收縮晚期雜音的收縮期喀喇音是其最常見(jiàn)的體征此外，有時(shí)尚可發(fā)生三尖瓣病變?？刹⒂?a href="/w/%E5%85%88%E5%A4%A9%E6%80%A7%E5%BF%83%E8%84%8F%E7%97%85" title="先天性心臟病">先天性心臟病，常見(jiàn)為主動(dòng)脈瓣狹窄、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損等。主動(dòng)脈瘤破裂和心力衰竭是本綜合征的主要死亡原因。
7.神經(jīng)系統(tǒng)：肌張力低下，癲癇大發(fā)作
表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血和頸內(nèi)動(dòng)脈瘤所致的壓迫癥狀動(dòng)脈瘤引起的癲癇大發(fā)作。此外，還可發(fā)生脊柱裂脊柱脊髓膨出、脊髓空洞癥。肌張力低下伴有肌萎縮是本綜合征最常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉癥狀。少數(shù)病人可有智力落后或癡呆。
8.其他異常 有第二性征發(fā)育不良、耳殼畸形、牙齒細(xì)長(zhǎng)等，尚可有肺分葉異常、肺葉發(fā)育不全、游走腎、輸尿管狹窄等異常。
根據(jù)臨床表現(xiàn)骨骼、眼、心血管改變?nèi)髡骱图易迨芳纯稍\斷。臨床上分為兩型：三主征俱全者稱完全型;僅二項(xiàng)者稱不完全型。
1.本綜合征的診斷依據(jù)為
(1)軀體改變：如身材瘦高、四肢細(xì)長(zhǎng)、蜘蛛指(趾)、頭長(zhǎng)、駝背、雞胸、關(guān)節(jié)過(guò)伸等。
(2)先天性心血管異常。
(3)眼部癥狀。如雙側(cè)晶狀體脫位、虹膜震顫、視網(wǎng)膜脫離、高度近視等。
(4)家族史。
以上臨床4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中有3項(xiàng)者即可確診，在前3項(xiàng)中僅出現(xiàn)2項(xiàng)改變即可診斷為不完全型馬方綜合征。
2. 1995年Mckusick將馬方綜合征的心血管異常列為
(1)主動(dòng)脈擴(kuò)張(升主動(dòng)脈、降主動(dòng)脈)，主動(dòng)脈夾層瘤，主動(dòng)脈瓣狹窄，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。
(2)肺動(dòng)脈異常(肺動(dòng)脈擴(kuò)張、肺動(dòng)脈瘤)。
(3)間隔缺損(房間隔缺損、室間隔缺損)。
(4)瓣膜異常和伴有亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。
3.1996年,在瑞士召開(kāi)的第二屆國(guó)際馬方綜合征研討會(huì)上提出了臨床修訂新標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)特定病例的診斷前提是必須有以下3項(xiàng)中的1項(xiàng)存在:
(1) 如果無(wú)家族史或遺傳史者，至少需有兩個(gè)不同系統(tǒng)的主要標(biāo)準(zhǔn)以及1/2的器官受累;
(2) 如果檢出一個(gè)已知馬方綜合征的基因突變，一個(gè)系統(tǒng)中有一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和第二個(gè)系統(tǒng)受累;
(3)對(duì)特定病例家屬的診斷前提是家族史或遺傳史陽(yáng)性、一個(gè)系統(tǒng)的一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和第二個(gè)系統(tǒng)受累即可診斷。
小兒馬方綜合征的診斷
小兒馬方綜合征的檢查化驗(yàn)
1.X線檢查
(1)指骨細(xì)長(zhǎng)。
(2)掌骨指數(shù)測(cè)定，在雙手X 線后前位片上，示指、中指、無(wú)名指和小指4 個(gè)掌骨平均長(zhǎng)度除以該4 掌骨中部的平均寬度所得數(shù)值，正常人掌骨指數(shù)小于8，該綜合征男大于8.4，女大于9.2。
(3)指骨指數(shù)測(cè)定，即右手環(huán)指近端指骨長(zhǎng)寬之比，女>4.6、男>5.6，可以診斷本病。
(4)主動(dòng)脈根部寬度明顯擴(kuò)張。主動(dòng)脈逆行造影示升主動(dòng)脈呈花瓶樣擴(kuò)張、左室增大。
2.超聲心動(dòng)圖 國(guó)內(nèi)報(bào)道診斷符合率92.3%。
首先進(jìn)行經(jīng)胸二維超聲心動(dòng)圖檢查，腱索斷裂可發(fā)生于腱索三級(jí)結(jié)構(gòu)中的任何部位，二尖瓣脫垂應(yīng)進(jìn)行多個(gè)切面的掃查。包括左心長(zhǎng)軸切、心尖二腔切面、心尖四腔切面、二尖瓣及腱索水平短軸切面，觀察二尖瓣及腱索的結(jié)構(gòu)及功能改變。患者應(yīng)掃查胸骨上窩主動(dòng)脈弓長(zhǎng)軸切面。在二維超聲基礎(chǔ)上行彩色多普勒檢查，顯示二尖瓣反流。選擇胸骨旁左心長(zhǎng)軸切面和胸骨旁四腔心切面顯示二尖瓣反流束更為清晰。改變探頭的位置和角度從多個(gè)切面和不同角度連續(xù)掃查，以顯示最大的異常反流束。利用彩色多普勒M型顯示，觀察反流束的時(shí)相變化。Rjr影像園XCTMR.com
(1)主動(dòng)脈根部擴(kuò)張：按Brown等的標(biāo)準(zhǔn)：①主動(dòng)脈寬度>22mm/m2體表面積;②實(shí)測(cè)主動(dòng)脈內(nèi)徑>37mm;③左房主動(dòng)脈內(nèi)徑<0.7cm;具備3項(xiàng)中的2項(xiàng)者可診斷本病。
(2)主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全征象。
(3)二尖瓣脫垂征象及二尖瓣閉鎖不全征象。
(4)有主動(dòng)脈夾層分離者可發(fā)現(xiàn)相應(yīng)征象。
3.CT和或MRI檢查 可以明確發(fā)現(xiàn)有無(wú)主動(dòng)脈病變、血管壁厚度、主動(dòng)脈夾層分離及撕裂、管腔內(nèi)閉塞等。
4.心電圖檢查 可顯示左室肥大、心臟傳導(dǎo)阻滯和心肌缺血等表現(xiàn)。
6.24h尿羥脯酸的測(cè)定：尿排羥基脯氨酸增加，尿中透明質(zhì)酸過(guò)多。關(guān)于24h尿羥脯酸的測(cè)定有些學(xué)者建議作為一項(xiàng)診斷指標(biāo)，國(guó)內(nèi)同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)的資料24h尿羥脯酸正常成人和小兒的結(jié)果為(24.41±17.02)mg，患者(包括成人、小兒)為(44.84±36.12)mg兩者差異非常顯著。本試驗(yàn)雖特異性較差、敏感性較低，但在除外可影響尿羥脯氨酸檢查值的疾病和其他因素的前提下，若其值明顯增高對(duì)診斷有意義。
7.手部物理檢查
(1)拇指征：令患者拇指內(nèi)收，橫置于掌心，伸直并握拳。如果伸展的拇指明顯超出該手尺側(cè)緣，則為陽(yáng)性。
(2)腕征：病人一手握住另一手腕部，大拇指放在橈骨莖突上，大拇指與小指不用力而形成一個(gè)圈，正常人大拇指與小指間有距離，不易形成環(huán)。
8.基礎(chǔ)代謝率低，血清黏蛋白低于正常，黏多糖增加，特別是硫酸膠質(zhì)A或C增多。
9.實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、生化學(xué)檢查及免疫學(xué)檢查，均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。
小兒馬方綜合征的鑒別診斷
1.與類胱氨酸尿癥鑒別 本病征須與類胱氨酸尿癥鑒別，后者系隱性遺傳，患兒智力發(fā)育遲緩，尿含類胱氨酸。尿硝普鹽試驗(yàn)陽(yáng)性。
同型胱氨酸尿癥 為一種先天性甲硫氨酸代謝異常疾病可有晶體脫位、肢端異常胸和脊柱異常。但尿的異常全身性骨質(zhì)疏松、脈管栓塞和反應(yīng)遲鈍等在馬凡綜合征者不出現(xiàn)。
高胱氨酸尿癥 是在甲硫氨酸的異化過(guò)程中缺乏胱硫醚合成酶而產(chǎn)生的一種遺傳病。伴有智力障礙、發(fā)育障礙、水晶體位置異常、四肢強(qiáng)直、頭發(fā)稀疏、心血管系統(tǒng)異常等癥狀，個(gè)體往在由于形成血栓而死亡。高胱氨酸是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，它與絲氨酸一起在胱硫醚酶催化下可經(jīng)胱硫醚而形成胱氨酸
2.與反馬凡綜合征即Marchesanis syndrome相鑒別。
3.艾-蕩綜合征 雖可有四肢過(guò)長(zhǎng)、關(guān)節(jié)過(guò)動(dòng)癥狀，但馬凡綜合征不出現(xiàn)皮膚和血管脆弱及皮膚過(guò)度伸展癥狀。
4.彈性假黃瘤病 可發(fā)生主動(dòng)脈瘤和松弛性皮損皮損為丘疹或斑丘疹，邊界清楚呈點(diǎn)狀、圓形或橢圓形或融合成片，局部高起另外，該病有特征性視網(wǎng)膜血管樣色素紋理。無(wú)關(guān)節(jié)過(guò)動(dòng)也無(wú)肢端骨細(xì)長(zhǎng)和蜘蛛指。
小兒馬方綜合征的并發(fā)癥
1.心血管病變并發(fā)癥：最可能并發(fā)主動(dòng)脈特發(fā)性擴(kuò)張、主動(dòng)脈瓣狹窄，主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤和二尖瓣異常等。主動(dòng)脈瘤破裂和心力衰竭是本綜合征的主要死亡原因。
2.眼部病變并發(fā)癥：可并發(fā)晶體脫位或半脫位，。其它有視力模糊、屈光不正、高度近視、青光眼、視網(wǎng)膜剝離、虹膜炎、震顫性虹膜內(nèi)障、虹膜裂、前房改變、瞳孔狹小等。馬凡綜合征病人在他們生活期間將有大約有 35%的人中出現(xiàn)青光眼。
3.神經(jīng)系統(tǒng)病變并發(fā)癥：可并發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血和頸內(nèi)動(dòng)脈瘤，癲癇大發(fā)作。肌張力低下伴有肌萎縮是本綜合征最常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉癥狀。可有智力落后或癡呆。
4.皮膚病變并發(fā)癥：面部皮膚松弛可出現(xiàn)早衰面容。其他部位皮膚也可出現(xiàn)萎縮，皮紋等。
小兒馬方綜合征的預(yù)防和治療方法
預(yù)防患兒出生：
(1)婚前檢查：包括詳細(xì)詢問(wèn)男女雙方及其家庭成員的健康狀況既往病史及醫(yī)治情況，尤其是有無(wú)先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。應(yīng)進(jìn)行家系調(diào)查、血型檢查染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者;
(2)遺傳咨詢：夫妻中的一方或其親屬中有某種遺傳病或先天性畸形，詢問(wèn)后代類似疾病的發(fā)生情況;若已作過(guò)某種遺傳病或先天性畸形，詢問(wèn)再生育時(shí)后代情況及如何預(yù)防患兒的出生。妊娠期曾患某病、服用某藥或接觸有毒物質(zhì)或放射線，詢問(wèn)胎兒的可能情況。
小兒：
提醒家長(zhǎng)，如果孩子的手指特別細(xì)長(zhǎng)，應(yīng)到醫(yī)院做馬方氏綜合征篩查。
已經(jīng)患病的患者：
定期的隨訪復(fù)查，終身應(yīng)用β受體阻滯藥。
限制大運(yùn)動(dòng)量的體育活動(dòng)可以減緩和延遲心血管病變的發(fā)生和發(fā)展。
小兒馬方綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
無(wú)特效治療，主要是對(duì)癥治療。主要針對(duì)心血管畸形治療，支持足弓和改善視力。馬方綜合征的藥物治療，主要目的是減緩或推遲心血管病變的發(fā)生，防治室性心律失常。
可用普萘洛爾(心得安)降低心肌收縮力、降低血流對(duì)病變主動(dòng)脈的沖擊，以防止主動(dòng)脈壁層動(dòng)脈瘤形成和破裂。一項(xiàng)用小鼠做的新研究提出，治療高血壓的藥物洛沙坦也許對(duì)在馬方綜合征(Marfan syndrome)患者身上預(yù)防主動(dòng)脈瘤有用。外科手術(shù)以矯正心血管畸形。對(duì)于瘤體直徑大于6cm，伴主動(dòng)脈瓣或二尖瓣關(guān)閉不全，出現(xiàn)左心室損害或心力衰竭，或合并急慢性?shī)A層動(dòng)脈瘤者，應(yīng)在積極準(zhǔn)備下盡早或急診手術(shù)。
晶體異位輕者，可試行驗(yàn)光，予以矯正。若晶體脫入前房或玻璃體內(nèi)而繼發(fā)育光眼時(shí)，可行晶體摘除術(shù)。
不能控制的心力衰竭、嚴(yán)重的肝腎功能衰竭以及內(nèi)膜剝離所致腦神經(jīng)缺血性損傷者應(yīng)視為手術(shù)禁忌。
(二)預(yù)后
馬方綜合征的自然經(jīng)過(guò)，盡管病變發(fā)展速度個(gè)體差異很大，但總體看來(lái)預(yù)后險(xiǎn)惡。據(jù)Mardoch等調(diào)查，有1/3的馬方綜合征患者死于32歲以前，2/3死于50歲左右。1995年Sileveman報(bào)告馬方綜合征平均年齡僅40歲。死亡的主要原因絕大多數(shù)是心血管病變?cè)斐傻摹?2%死于心血管并發(fā)癥，主要原因是瘤體破裂、心力衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯、感染性心內(nèi)膜炎等。手術(shù)治療因病變組織松軟，常使手術(shù)縫合發(fā)生困難，特別是換置人造瓣膜者可裂開(kāi)，故手術(shù)療效較差。
小兒馬方綜合征的護(hù)理
歷史上有不少名人之死與馬方氏綜合征有關(guān)：1970年11月9日，法國(guó)戴高樂(lè)將軍死于心臟附近的主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤破裂；1986年1月24日，美國(guó)女排主攻手海曼換場(chǎng)休息時(shí)突然倒地身亡；2001年，當(dāng)時(shí)的中國(guó)男排隊(duì)員、身高2.04米的朱剛因動(dòng)脈瘤破裂而搶救無(wú)效死亡。
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