念珠菌性心內(nèi)膜炎
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念珠菌性心內(nèi)膜炎
1.病因及流行病學(xué)
真菌性心內(nèi)膜炎約占感染性心內(nèi)膜炎的2%~4%，以人工瓣膜置換術(shù)后并發(fā)的心內(nèi)膜炎發(fā)病率最高。真菌性心內(nèi)膜炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括心臟手術(shù)(37%~73%)，原有瓣膜病變(25%~75%)，多種抗生素的長(zhǎng)期應(yīng)用和靜脈高營(yíng)養(yǎng)(41%~68%)，靜脈藥癮者(18%~46%)，靜脈插管(12%~77%)，免疫抑制狀態(tài)(0%~55%)，以及同時(shí)合并細(xì)菌性心內(nèi)膜炎(12%~19%)，無明顯危險(xiǎn)因素者約占12%。真菌性心內(nèi)膜炎最常見的病原菌為念珠菌(33~44%)、其次為曲霉菌(25~40%) 。靜脈藥癮者中以非白色念珠菌的念珠菌屬尤其是近平滑念珠菌最為多見，而開胸心臟手術(shù)者中以曲霉菌和白色念珠菌為主、，人工瓣膜置換術(shù)后并發(fā)真菌性心內(nèi)膜炎的患者中，10%~15%是白色念珠菌感染，長(zhǎng)期使用抗生素者中以白色念珠菌和光滑球擬酵母菌多見，而免疫功能力低下者可罹患播散性真菌感染，其常見病原菌有念珠菌、曲霉菌及鐮孢菌，克柔氏念珠菌是預(yù)防性使用氟康唑的患者中真菌性心內(nèi)膜炎的主要致病菌, 其他諸如組織胞漿菌、隱球菌及芽生菌等亦有報(bào)道。
真菌性心內(nèi)膜炎的臨床表現(xiàn)和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎相似，缺乏特征性的表現(xiàn)，極易誤診。真菌性心內(nèi)膜炎多見于中年人，男性多于女性，發(fā)熱是最常見的臨床表現(xiàn)，見于88%~98%的患者，其他如心臟雜音的改變、脾大、Osler結(jié)節(jié)、Roth 斑等不如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎多見，實(shí)驗(yàn)室檢查方面可有貧血(84%)、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(61%)、肝功能異常(61%)、尿常規(guī)異常(74%)等，均不具特異性。與細(xì)菌性心內(nèi)膜炎相比較，真菌性心內(nèi)膜炎中動(dòng)脈栓塞更常見，約占77%左右，而前者出現(xiàn)栓塞的機(jī)率約為17%~43%，曲霉菌性心內(nèi)膜炎中栓塞的發(fā)病率為83%，念珠菌心內(nèi)膜炎為33%~75%，栓塞多出現(xiàn)在大動(dòng)脈，如腦、腸系膜、腎、脾、冠狀動(dòng)脈、眼和四肢，有些患者是以栓塞為首發(fā)臨床表現(xiàn)的，部分尸檢病例中可見到眼動(dòng)脈栓塞，但生前診斷率很低。在可疑真菌性心內(nèi)膜炎病例應(yīng)常規(guī)進(jìn)行眼底檢查，此外，真菌性心內(nèi)膜炎患者的頭痛、大汗的現(xiàn)象較突出。另外，某些真菌可在心肌及腎臟形成轉(zhuǎn)移性膿腫等。
3、診斷方法
真菌性心內(nèi)膜炎的診斷相當(dāng)困難。曲霉菌、組織胞漿菌、青霉菌、彎孢菌、毛霉菌等的血培養(yǎng)的結(jié)果常為陰性的，如果臨床上疑為感染性心內(nèi)膜炎，但連續(xù)血培養(yǎng)陰性，要考慮到真菌性心內(nèi)膜炎的可能性。但念珠菌性心內(nèi)膜炎患者其血培養(yǎng)的陽(yáng)性率可為83~95%，其他隱球菌、球孢子菌、紅酵母菌, 釀酒酵母菌血培養(yǎng)的陽(yáng)性率也較高。
應(yīng)用免疫學(xué)方法測(cè)定檢測(cè)血清或體液中真菌的循環(huán)抗原(由真菌釋放的部分致病抗原或特異產(chǎn)物等)對(duì)某些深部真菌病的早期診斷具有重要價(jià)值。念珠菌感染患者的肝、脾組織的活檢標(biāo)本中抗原檢出率高于血清，另外，測(cè)定(1-3)-β-D葡萄糖(念珠菌胞壁的一個(gè)成分)的血中的濃度，可作為念珠菌早期的診斷指標(biāo)，其濃度與癥狀的消長(zhǎng)成正比。此外，可用ELISA法檢測(cè)曲霉菌的糖蛋白抗原，靈敏度可達(dá)1ng.mL-1, 如含量達(dá)100ng.mL-1，可診斷侵襲性曲霉菌病。近年來，以特異性基因片段經(jīng)擴(kuò)增后作聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)可簡(jiǎn)化測(cè)定手段，雖PCR技術(shù)在臨床上應(yīng)用有異議，但因真菌生長(zhǎng)緩慢，難以培養(yǎng)，該技術(shù)對(duì)真菌病檢測(cè)不失為一個(gè)好方法。
對(duì)栓塞部位動(dòng)脈栓子的組織學(xué)檢查和真菌培養(yǎng)是診斷真菌性心內(nèi)膜炎的重要方法。如動(dòng)脈栓子的培養(yǎng)有真菌生長(zhǎng)，則可診斷為真菌性心內(nèi)膜炎。組織胞漿菌感染的患者從其口咽病灶可找到病原菌，靜脈藥癮者的肺部病變，以及對(duì)免疫功能低下患者的肝、脾和骨髓組織的培養(yǎng)對(duì)病原學(xué)診斷均有重要提示作用。
約有80%的病灶在胸超聲心動(dòng)圖(TTE)上可以顯示，TTE可見到的病灶較大，多分布散于左心，可附著于瓣膜上、心肌壁上，由起博器引發(fā)的及靜脈藥癮者的病灶多出現(xiàn)在右心。經(jīng)食道超聲(TEE)更能提高診斷率 。對(duì)于感染性心內(nèi)膜炎的病灶而言，經(jīng)食道超聲敏感性為100%，而經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖為63%，二者的特異性均為98%。
4.治療
真菌性心內(nèi)膜炎的死亡率為56%~94%，死亡率如此之高考慮與以下幾個(gè)因素有關(guān)：診斷困難，病情進(jìn)展快，易導(dǎo)致重要臟器栓塞等并發(fā)癥并出現(xiàn)多器官衰竭，手術(shù)不易將壞死組織完全清除，且瓣膜置換術(shù)本身也有相當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)，單純藥物很難滲入菌栓中起到殺菌作用，抗真菌藥物的毒副作用大常致治療中止，治療后易復(fù)發(fā)等。
目前對(duì)真菌性心內(nèi)膜炎的治療尚無最佳方案，但普遍認(rèn)為藥物加手術(shù)治療可改善預(yù)后、，單純抗真菌治療的平均生存率為25%，經(jīng)過手術(shù)及藥物聯(lián)合治療后其生存率可達(dá)到58%，心臟手術(shù)后罹患真菌性心內(nèi)膜炎的生存率為13%，經(jīng)聯(lián)合治療后可達(dá)50% ［3］。心臟起博器或靜脈插管相關(guān)性內(nèi)膜炎應(yīng)先取出起博器或靜脈插管。
兩性霉素B仍是目前最有效的治療深部真菌感染的藥物。該藥物與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇相結(jié)合，在膜上形成微孔，引起細(xì)胞內(nèi)容物外漏，導(dǎo)致真菌死亡，與此同時(shí)，兩性霉素B能與類固醇脂(哺乳細(xì)胞膜內(nèi)的固有成分)相結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)，干擾膜的功能，這是兩性霉素B抗菌作用和毒副作用均較強(qiáng)的藥理基礎(chǔ)。本品不良反應(yīng)多，靜滴即刻反應(yīng)有寒戰(zhàn)、高熱、惡心、嘔吐、厭食、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)痛等，有時(shí)伴有血壓降低、眩暈等。此外，還可產(chǎn)生肝腎臟毒性(腎損害可達(dá)1/3)、心肌損害、心律失常、血鉀降低、貧血、白細(xì)胞和血小板減少、過敏反應(yīng)。目前在臨床上經(jīng)典的兩性霉素B治療方案是：d1試驗(yàn)性使用1mg，此后每次劑量可增加5mg，可逐漸達(dá)到0.5~0.7mgkg-1d-1，每次靜脈點(diǎn)滴要維持6~8h，在每次用藥前30min給予阿司匹林、苯海拉明、止吐藥以及小劑量糖皮質(zhì)激素等，主要目的是防止在用藥過程中出現(xiàn)的寒戰(zhàn)發(fā)熱、頭痛及惡心嘔吐等反應(yīng)。但有文獻(xiàn)認(rèn)為由于糖皮質(zhì)激素可與兩性霉素B結(jié)合，會(huì)減低兩性霉素B作用。1mg的試驗(yàn)劑量是由于兩性霉素B剛在臨床開始使用時(shí)其藥物純度不高，但隨著工藝水平的提高，這種做法已受到質(zhì)疑，現(xiàn)在有文獻(xiàn)建議兩性霉素B的治療可以從0.25~0.5mg.kg-1開始，可隔日給藥。有前瞻性雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)快速靜點(diǎn)兩性霉素B(45~60min)與靜點(diǎn)h相比其不良反應(yīng)并沒有區(qū)別，且前者更易達(dá)到有效血藥濃度。目前國(guó)內(nèi)仍沿用小劑量逐漸加量的用藥方法。兩性霉素B可導(dǎo)致不可逆的劑量相關(guān)性腎功能損害，如累積劑量大于5g，80%的患者會(huì)有嚴(yán)重的腎損，主要表現(xiàn)在小管上皮的壞死，臨床上會(huì)有低鉀血癥、低滲尿等，用藥過程應(yīng)注意補(bǔ)鉀及檢測(cè)腎功。如出現(xiàn)腎功異常，可減少兩性霉素B的劑量或暫停用藥，甚至終止治療。由于近年出現(xiàn)對(duì)兩性霉素B耐藥的菌株及為降低其腎毒性，臨床上開始使用兩性霉素B脂質(zhì)體，它是雙層脂質(zhì)體、內(nèi)含兩性霉素B的一種新制劑，可降低與機(jī)體中膽固醇的結(jié)合而增強(qiáng)對(duì)麥角固醇的結(jié)合，從而發(fā)揮兩性霉素B的最強(qiáng)殺菌效能。兩性霉素B脂質(zhì)體較兩性霉素B對(duì)機(jī)體的毒性降低98.6%, 包括靜滴過程中的即刻反應(yīng)和肝腎毒性等方面，機(jī)體對(duì)其最大耐受量可達(dá)5mg.kg-1.d-1, 而兩性霉素B只有1mg.kg-1.d-1，且同一劑量?jī)煞N藥物的療效相仿，因此兩性霉素B脂質(zhì)體是一種相當(dāng)安全而有效的藥物。兩性霉素B用于治療真菌性心內(nèi)膜炎的總療程和總劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)多推薦其總劑量應(yīng)達(dá)到50mg/kg或2~3g。目前認(rèn)為兩性霉素B和氟康唑是治療深部真菌病最好的聯(lián)合方案；若是克柔念珠菌感染，由于該菌對(duì)咪唑類耐藥，必須改用兩性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合治療。對(duì)于曲霉菌感染需兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑治療。
瓣膜置換術(shù)后的真菌性心內(nèi)膜炎是治療上的一個(gè)難點(diǎn)，單純藥物治療的死亡率為100%，如果藥物聯(lián)合清創(chuàng)換瓣手術(shù)治療，死亡率降為50%左右，但約有1/3的患者2年后復(fù)發(fā)。因此人們建議在瓣膜置換術(shù)后出現(xiàn)真菌血癥的高危人群應(yīng)長(zhǎng)期預(yù)防性使用抗真菌藥，一經(jīng)診斷立即再次手術(shù)治療。
鑒于真菌性心內(nèi)膜炎的難治性及其高復(fù)發(fā)率，文獻(xiàn) ［22］建議：(1)一經(jīng)診斷，立即給予人體所能耐受的最大劑量的兩性霉素B或其脂質(zhì)體。(2)藥物加手術(shù)聯(lián)合治療可最大限度地切除壞死組織，并使用生物瓣替換受累瓣膜。(3)終生抗真菌治療。
總之，真菌性心內(nèi)膜炎近年來有增多趨勢(shì)，原有心臟瓣膜受損，或免疫功能低下的高?；颊撸霈F(xiàn)不明原因的發(fā)熱，且抗生素治療無效的患者，多次血培養(yǎng)陰性，并有大動(dòng)脈或臟器栓塞的現(xiàn)象，應(yīng)高度懷疑為真菌性心內(nèi)膜炎 ，超聲心動(dòng)圖尤其是經(jīng)食道超聲可發(fā)現(xiàn)贅生物，往往能提供有價(jià)值的診斷信息，一經(jīng)診斷，立即聯(lián)合應(yīng)用藥物和手術(shù)治療，或可挽救患者生命，經(jīng)治療臨床癥狀消失的患者，要密切隨診，一般隨診2年以上。
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