顯微型多血管炎
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顯微型多血管炎(microscopic polyangitis，MPA)為小血管受累型系統(tǒng)性血管炎。臨床表現(xiàn)與PAN相類似，特征表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎(RPGN)和肺部受累而與PAN有所不同。經(jīng)典型PAN主要侵犯中小動(dòng)脈，如果病變累及更小的動(dòng)靜脈和毛細(xì)血管，則排除經(jīng)典PAN而歸入MPA。其臨床特征是肺-腎血管炎，血清抗MPO陽(yáng)性。
目錄 |
顯微型多血管炎的病因
(一)發(fā)病原因
病因不清。有家族中人類白細(xì)胞抗原(HLA)同型同胞中出現(xiàn)本病并急進(jìn)性腎炎的報(bào)道，故認(rèn)為基因敏感和外界環(huán)境共同引發(fā)本病。引起血管炎的致病因子可能是復(fù)合而并非單一的。
(二)發(fā)病機(jī)制
20世紀(jì)80年代以來(lái)，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)對(duì)血管的致病作用日益引起高度重視。ANCA在主要表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎的MPA中陽(yáng)性率明顯升高。致病抗原的主要成分是白細(xì)胞髓過(guò)氧化酶(MPO)或蛋白酶3(PR3)，產(chǎn)生相應(yīng)的特異性白細(xì)胞胞質(zhì)抗體，造成血管壁損傷。ANCA學(xué)說(shuō)引起國(guó)際廣泛興趣，目前正在積極探索研究中。引起血管炎的致病因子可能是復(fù)合而并非單一的。
近來(lái)，ANCA被認(rèn)為是血管炎內(nèi)皮損傷發(fā)展的重要病因，尤其在WG和MPA中。體外實(shí)驗(yàn)示ANCA可刺激中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)TNF-α(腫瘤壞死因子-α)致敏的白細(xì)胞溶解培養(yǎng)中的內(nèi)皮細(xì)胞。由于ANCA的靶抗原MPO和PR3僅存在于噬天青顆粒中，故ANCA-PMN(多形核中性粒細(xì)胞)激活機(jī)制尚未闡明。曾從致敏PMN胞質(zhì)膜上測(cè)及PR3，而后在體外和離體研究中示TNF-α及IL-8的協(xié)同作用于PR3，使其由顆粒內(nèi)移至中性粒細(xì)胞膜上。
細(xì)胞因子誘發(fā)黏附分子的表達(dá)(LFA-1，ICAM-1和ELAM-1)致PMN和內(nèi)皮細(xì)胞緊密接觸，細(xì)胞因子致敏的中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血循環(huán)中ANCA的共存使ANCA引發(fā)后續(xù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)而發(fā)生血管炎。盡管實(shí)驗(yàn)與臨床均有所發(fā)現(xiàn)，但PR3-ANCA和MPO-ANCA在血管炎發(fā)病中的具體作用仍不詳。
抗內(nèi)皮細(xì)胞自身抗體(AECA)直接針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原，有認(rèn)為是血管炎的致病因子，但其在血管炎中的靶抗原及其在病機(jī)中的意義尚知之甚少。由于其在原發(fā)性血管炎和繼發(fā)于系統(tǒng)免疫疾病性血管炎中均可檢見，故為非特異性指標(biāo)。研究示28例系統(tǒng)性血管炎患者71%可見血清中AECA陽(yáng)性。部分AECA陽(yáng)性血清可與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生補(bǔ)體依賴性或抗體依賴性細(xì)胞毒作用(ADCC)，提示AECA介導(dǎo)參與對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，尤其在原發(fā)性血管炎中(WG、MPA和川崎病)，其可通過(guò)顆粒細(xì)胞或單核細(xì)胞的Fcγ-受體的結(jié)合增強(qiáng)內(nèi)皮黏附力而致內(nèi)皮損傷。黏附作用本身或其他毒性分泌物刺激亦可使細(xì)胞激活。盡管在原發(fā)性血管炎中普遍有AECA升高，但其特異性差，故對(duì)此類抗體的實(shí)用意義有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。 細(xì)胞因子可能與血管炎的發(fā)病相關(guān)聯(lián)。有報(bào)道PAN和CSS血清中TNF-α、IL-2顯著上升，TNF-α、IL-1β中度升高。與本型發(fā)病相關(guān)聯(lián)的是IL-1和TNF-α，它們可激活內(nèi)皮細(xì)胞和PMN而引發(fā)或至少促使內(nèi)皮損傷。Kelow等報(bào)道TGF-β(轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子β)、IL-6、IL-8在血管炎中表達(dá)增強(qiáng)。
PAN患者同種群外周神經(jīng)和肌肉供應(yīng)血管的免疫組化研究表明炎性浸潤(rùn)主要為單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞(尤以CD4+為主)，浸潤(rùn)細(xì)胞表達(dá)免疫激活抗原如IL-2R，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和HLA-DR抗原，提示T細(xì)胞介導(dǎo)免疫機(jī)制參與PAN損傷的發(fā)展，并使損傷期延長(zhǎng)。
顯微型多血管炎的癥狀
本病確診前可有較長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)癥狀期。也可在暴發(fā)期前數(shù)天或數(shù)年內(nèi)有類似關(guān)節(jié)痛或咯血等全身癥狀。其病程跨度在4周～2年。多數(shù)患者在確診前即有全身癥狀，如無(wú)誘因的全身不適、發(fā)熱、體重減輕等，確診時(shí)往往56%～70%的患者伴全身明顯改變。有的患者從癥狀初發(fā)至診斷明確歷時(shí)超過(guò)1年。多數(shù)患者從腎臟癥狀首發(fā)至腎活檢的間隔期短于1個(gè)月。
1.腎臟改變 MPA主要特征為100%腎臟受累，大部分患者表現(xiàn)RPGN、少尿或無(wú)尿、血尿，且1/3呈肉眼血尿、蛋白尿、嚴(yán)重者可見腎病綜合征范圍蛋白尿，嚴(yán)重高血壓并不多見，腎功能可呈進(jìn)行性減退。
2.肺受累 12%～29%本病患者伴有肺出血，也是發(fā)病和死亡的重要因素之一?？┭獮槌Ｒ姺尾渴芾郾憩F(xiàn)，輕則痰中帶血絲，重則大量咯血。多數(shù)病例在入院1月內(nèi)出現(xiàn)，但亦可長(zhǎng)期存在，伴呼吸困難和貧血，肺出血可導(dǎo)致嚴(yán)重低氧血癥。常見影像學(xué)特征為肺泡陰影而無(wú)肺水腫或感染。一氧化碳轉(zhuǎn)換系數(shù)升高(≥30%)亦提示肺出血，可依靠支氣管肺泡灌洗法確診。部分小血管性肺血管炎患者臨床影像學(xué)功能檢查符合間質(zhì)性病變過(guò)程，類似特發(fā)性肺纖維變性。
3.其他臨床表現(xiàn) 與PAN相類似，65%～72%患者有骨骼肌受累(肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎);44%～58%有皮膚改變(紫癜、片狀出血);胃腸道癥狀有腹痛(32%～58%)和消化道出血(29%);僅14%～36%患者有外周神經(jīng)病變，較PAN少見;眼、耳、鼻、喉等處病變較PAN多見，個(gè)別患者有口腔潰瘍。
有多系統(tǒng)損害尤其肺、腎損害，組織病理為小血管炎癥而無(wú)肉芽腫形成，腎病理為節(jié)段壞死性腎小球腎炎，伴新月體形成，免疫熒光陰性。血清P-ANCA陽(yáng)性，抗MPO抗體陽(yáng)性，可診斷本病。
顯微型多血管炎的診斷
顯微型多血管炎的檢查化驗(yàn)
本病尚無(wú)特異性檢查。
1.血液檢查 主要為血沉增快，血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，少數(shù)患者存在嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，血紅蛋白降低呈正細(xì)胞性貧血;血漿白蛋白水平下降。幾乎所有患者均為乙肝表面抗原陰性，C-反應(yīng)蛋白增高，α2-球蛋白水平上升，總補(bǔ)體、C3、C4水平正?；虿糠稚撸?9%～50%患者RF陽(yáng)性，較抗核抗體(21%～33%)多見。
2.腎功能檢查 所有患者均有腎功能受累,血肌酐>120μmol/L。Jerra組中15%血肌酐水平正常，Hammersmith組中血肌酐平均值為574μmol/L(波動(dòng)于147～1405μmol/L)。常伴鏡下血尿，超過(guò)90%的患者有蛋白尿，多>3g/24h。
3.ANCA檢測(cè) 用間接免疫熒光(IFT)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)等方法檢測(cè)。IFT因抗核抗體而常有假陽(yáng)性，故IFT結(jié)果一定要結(jié)合ELISA測(cè)靶抗原抗體才有意義。IFT結(jié)合ElLSA法診斷小血管炎特異性高達(dá)90%。IFT法檢查有兩種圖形：胞漿型C-ANCA，粒細(xì)胞均勻著色，核周型P-ANCA，著色集中在分葉核的核周邊。本病IFT主要表現(xiàn)為核周型P-ANCA，ELISA測(cè)靶抗原為髓過(guò)氧化物酶(MPO)?；顒?dòng)期陽(yáng)性率50%～75%以上。國(guó)內(nèi)張少凌測(cè)19例MPA，抗MPO陽(yáng)性6例，全部并腎損害，5例并肺損害。提示抗MPO抗體多見肺、腎病變，活動(dòng)期前1月即可升高，緩解期下降。
1.組織活檢 小動(dòng)靜脈病變同經(jīng)典型PAN。鑒別在于腎病理檢查，腎臟活檢可見局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎(FSNG)并新月體形成，免疫熒光多數(shù)陰性。80%急進(jìn)性腎炎Ⅲ型(無(wú)免疫復(fù)合物無(wú)熒光反應(yīng))為微血管炎引起。
2.血管造影 無(wú)微動(dòng)脈瘤及狹窄。
顯微型多血管炎的鑒別診斷
1.韋格內(nèi)肉芽腫 也是小血管壞死性炎癥，多有鼻、鼻旁竇、肺、腎損害。鑒別點(diǎn)在于韋格內(nèi)肉芽腫病有肉芽腫形成。血清C-ANCA陽(yáng)性，抗PR3陽(yáng)性。
2.古德帕斯丘(Goodpasture)綜合征 癥狀與MPA相似均有肺出血和急進(jìn)性腎炎，但血中可找到抗基底膜抗體，腎病理免疫熒光有特征性腎小球基底膜線性IgG、C3沉著。
3.經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 經(jīng)典型多侵犯中等動(dòng)脈及其分支處，而后者累及小動(dòng)脈及小靜脈，特點(diǎn)是中小動(dòng)脈壞死性、非肉芽腫性血管炎，腎小球腎炎是經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎與微型多發(fā)性動(dòng)脈炎兩者的主要鑒別點(diǎn)，如中等動(dòng)脈及小動(dòng)脈同時(shí)受累，即稱為結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎重疊綜合征。兩病的臨床表現(xiàn)及預(yù)后不同。
顯微型多血管炎的并發(fā)癥
19%～33%患者合并高血壓，12%～29%本病患者伴有肺出血，重則大量咯血，如長(zhǎng)期存在可并發(fā)伴呼吸困難和貧血。
顯微型多血管炎的預(yù)防和治療方法
本病病因不明，目前無(wú)有效預(yù)防措施。一般認(rèn)為好發(fā)人群日常生活中注意自我防護(hù)，避免不健康的生活方式，并做到合理應(yīng)用抗生素、預(yù)防發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。尤其對(duì)高敏體質(zhì)人群，更應(yīng)注意避免各種致敏因素，可有望預(yù)防引發(fā)本病。
顯微型多血管炎的西醫(yī)治療
(一)治療
PAN和MPA病變是較嚴(yán)重的血管炎，自從1950年最初應(yīng)用激素治療PAN，至20世紀(jì)70年代中、末期觀察發(fā)現(xiàn)單純皮質(zhì)類固醇激素應(yīng)用，有助于提高5年生存率(由10%提高到55%)，加用免疫抑制劑硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺(CTX)等可進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期，據(jù)統(tǒng)計(jì)激素和環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合應(yīng)用，可使5年生存率達(dá)到82%。
Lhote等對(duì)342例回顧調(diào)查PAN和CSS相關(guān)的臨床、生物學(xué)、免疫學(xué)和治療學(xué)因素，在各項(xiàng)評(píng)估參數(shù)中，五項(xiàng)指標(biāo)具顯著預(yù)后評(píng)估價(jià)值，可增高病死率，從而構(gòu)成五因素積分(FFS)：尿蛋白質(zhì)>1g/24h，腎功能不全(血肌酐>140μmol/L)，心肌病，胃腸道和中樞神經(jīng)受累。不同治療方案生存率相似，而當(dāng)FFS=0時(shí)5年病死率為12%，F(xiàn)FS=1時(shí)5年病死率增至26%，F(xiàn)FS≥2時(shí)，5年病死率是46%，所以FFS是預(yù)測(cè)病死率的較好指標(biāo)，有助于醫(yī)師選擇最適宜的治療劑量。
MPA初期治療與PAN相似，但因其常累及腎臟，故多數(shù)患者預(yù)后差。
1.皮質(zhì)類固醇激素和環(huán)磷酰胺(CTX) 治療初始，宜大劑量應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素和環(huán)磷酰胺(CTX)。重癥患者的首次治療多用甲潑尼龍沖擊療法，劑量為15mg/(kg.d)，1h內(nèi)靜脈推注，連用1～3天，本療法起效快，相對(duì)安全，尤其適宜于多器官受累的危重患者。沖擊治療3天后改為潑尼松1.0mg/(kg.d)或等效甲潑尼龍，晨起一次頓服。通常1個(gè)月內(nèi)臨床癥狀改善。血沉恢復(fù)正常時(shí)激素可減量維持， 1年后激素可緩慢停藥。當(dāng)激素與環(huán)磷酰胺(CTX)合用時(shí)，激素減量宜加快以免并發(fā)感染。
常規(guī)定義小劑量環(huán)磷酰胺(CTX)為2mg/(kg.d)或療程少于1年。傳統(tǒng)治療中常與皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合應(yīng)用，雖然對(duì)血管炎治療有效，但其治療量/中毒量比值低。環(huán)磷酰胺(CTX)主要不良反應(yīng)包括：出血性膀胱炎，膀胱纖維變性，骨髓抑制，卵巢失功能和腫瘤(膀胱癌和惡性血液系統(tǒng)疾病)，嚴(yán)重感染是血管炎患者主要致死因素，尤其在大劑量應(yīng)用激素和免疫抑制劑時(shí)。
為減少每天口服環(huán)磷酰胺(CTX)所致死亡，近來(lái)發(fā)展至大劑量間歇服用藥物治療，劑量、總量和頻度均根據(jù)患者病情、腎功能、血液指標(biāo)及對(duì)治療敏感性調(diào)整。據(jù)法國(guó)PAN協(xié)作研究組資料示，環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊劑量0.6g/m2，每月1次，持續(xù)1年。對(duì)于腎功能衰竭患者大劑量靜脈推注環(huán)磷酰胺(CTX)尤為危險(xiǎn)，因而提示應(yīng)慎重減量。建議在沖擊時(shí)充分水化，并使用泌尿道保護(hù)劑2-巰乙磺酸鈉(美斯納)0.4g，3次/d靜脈推注。該療法環(huán)磷酰胺(CTX)累積量小，患者僅短期內(nèi)有毒副作用。
2.血漿置換(PE)治療 該法可改變機(jī)體的自身抗體與抗自身抗體之間的平衡，從而有利于抑制致病抗體。但目前尚無(wú)理由支持在MPA確診時(shí)即行血漿置換，PE可適用于腎衰患者(肌酐>500μmol/L)或透析依賴者和肺出血患者。Pusey報(bào)告了一組前瞻對(duì)照研究，在血管炎引起局灶性壞死性腎炎而致急性腎衰依賴透析的患者中，PE治療組10/11例恢復(fù)了腎功能，而藥物組僅3/8例恢復(fù)了腎功能，故認(rèn)為對(duì)于依賴透析的急性腎衰或伴有嚴(yán)重肺出血的血管炎患者應(yīng)首先予PE治療。
3.支持治療 暴發(fā)性MPA常表現(xiàn)為肺-腎功能衰竭，因肺泡氣體交換下降致全身氧轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，加之失血導(dǎo)致貧血，大量肺泡出血需立即補(bǔ)充液體并給予循環(huán)呼吸系統(tǒng)。盡管肺出血在治療起始后迅速緩解，但其致死率高，預(yù)后差。對(duì)于那些具潛在死亡因素的患者而言，支持療法亦是治療的重要組成部分。因嚴(yán)重胃腸道受累致體重快速急劇下降者需予以腸外營(yíng)養(yǎng)。治療初始免疫抑制程度最甚，故應(yīng)對(duì)機(jī)會(huì)性感染如卡氏肺囊蟲性肺炎預(yù)防性治療，可因人而異。對(duì)多神經(jīng)炎的治療以控制疼痛、預(yù)防壓迫性潰瘍和理療為主。
4.腎功能惡化時(shí)需行血液透析。
5.免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白盡管在PAN和MPA治療過(guò)程中有重要作用，仍需進(jìn)一步探討免疫抑制劑的最佳應(yīng)用指征以減少治療毒性，并評(píng)價(jià)新的免疫調(diào)節(jié)藥物如靜注免疫球蛋白或單克隆抗體結(jié)合物。
靜脈注射免疫球蛋白最有用之處是在成功治療川崎病上，可預(yù)防冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈瘤的發(fā)展，顯著優(yōu)點(diǎn)為無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可用于治療WG和MPA。Jayne報(bào)道12例患者(其中7例WG、4例MPA)，多數(shù)患者在常規(guī)治療下疾病仍呈活動(dòng)性，經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白治療后全部獲得改善，并減少了對(duì)免疫抑制劑的需求量，平均ANCA水平下降50%。該項(xiàng)研究示靜脈注射免疫球蛋白在WG和MPA兩病的治療中可誘導(dǎo)并維持緩解。最近靜脈注射免疫球蛋白被應(yīng)用于15例對(duì)傳統(tǒng)療法反應(yīng)差的ANCA相關(guān)性血管炎患者，并未得到驚人結(jié)果，其中40%患者有所改善，但并無(wú)完全緩解者。
以T細(xì)胞為靶抗原的單克隆抗體代替免疫抑制劑，亦應(yīng)用于系統(tǒng)性血管炎的治療中。Lockwood等人在2例免疫抑制劑治療無(wú)效的MPA患者中聯(lián)合應(yīng)用CAMPATH-lH(一種能識(shí)別淋巴細(xì)胞CDw52抗原的抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體)和抗CD4單克隆抗體，均取得持久的療效。因例數(shù)較少此療法尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
(二)預(yù)后
MPA預(yù)后較PAN更差，但如同PAN一樣目前尚無(wú)有關(guān)MPA生存率的前瞻性研究報(bào)道。Savage組報(bào)道在34例MPA患者中其存活率和腎臟存活率分別為65%和55%，2/3患者因活動(dòng)性血管炎伴腎衰和肺出血或治療副反應(yīng)而死亡。年齡>50歲，Scr>500μmol/L者預(yù)后差，長(zhǎng)期隨訪表明即使血管炎治療成功，仍有大多數(shù)患者出現(xiàn)慢性腎功能不全。
目前認(rèn)為PAN為一自限性疾病，一旦誘導(dǎo)緩解即不再?gòu)?fù)發(fā)，而MPA復(fù)發(fā)常見。復(fù)發(fā)類型未必與原發(fā)病表現(xiàn)相似，可累及新的器官。一般而言，復(fù)發(fā)表現(xiàn)較原發(fā)病輕，且多有皮疹和關(guān)節(jié)痛。MPA的高復(fù)發(fā)率證實(shí)了延長(zhǎng)激素或免疫抑制劑治療的合理性。此類情況下硫唑嘌呤對(duì)維持MPA的緩解狀態(tài)有意義，中斷治療后MPA患者的復(fù)發(fā)率高(33%)，減量治療期間亦可有復(fù)發(fā)。但CTX并不能防止復(fù)發(fā)，在復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組的CTX療程和總量無(wú)明顯差異。有報(bào)道慢性活動(dòng)性病變的預(yù)后較長(zhǎng)期穩(wěn)定非活動(dòng)期血管炎更差。
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