隱球菌病
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隱球菌病(cryptococcosis)由新生隱球菌引起的條件致病性真菌感染。根據(jù)病原菌的致病力可分為致病性真菌和條件致病性真菌。致病性真菌本身具有致病性，條件致病性真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接觸后或免疫功能低下者易感染。
疾病描述
深部真菌病是指致病真菌不僅侵犯皮膚、黏膜而且侵犯深入部組織和內(nèi)臟所致的疾病。真菌廣泛分布于自然界，某些真菌可以感染人體而致病。致病真菌分為兩大類：
②條件致病菌：如念珠菌、曲霉菌、毛霉菌等。深部真菌病常為繼發(fā)感染，多在糖尿病、血液病、惡性腫瘤、大面積燒傷、嚴重營養(yǎng)不良或其他慢性消耗性疾病的基礎上發(fā)病?；蜷L期應用抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、使機體內(nèi)菌群失調(diào)或抑制了機體的免疫反應而誘發(fā)。
隱球菌病是一種侵襲性真菌疾病，由單相莢膜酵母菌引起。新型隱菌是人類主要的致病菌，主要侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，亦可播散至肺部、皮膚、黏膜、骨骼、關節(jié)和其他內(nèi)臟，呈急性或慢性病程，各年齡均可發(fā)病。
1、隱球菌腦膜炎是真菌性腦膜炎中最常見的類型。起病緩慢，不同程度發(fā)熱、陣發(fā)性頭痛并逐漸加重、惡心、嘔吐、暈眩。數(shù)周或數(shù)月后可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀及顱神經(jīng)受累的表現(xiàn)，常伴有眼底滲出和視網(wǎng)膜滲出性改變。有時出現(xiàn)精神癥狀：抑郁、淡漠、易激動。晚期可出現(xiàn)偏癱、共濟失調(diào)、抽搐、昏迷等。臨床表現(xiàn)頗似結核性膜，但有間歇性自然緩解，如隱球菌肉芽腫局限于耨某一部位，臨床表現(xiàn)與腦膿腫或腦腫瘤相似。
2、肺隱球菌病常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染共存，亦可單獨發(fā)生。起病緩慢，常無明顯癥狀而被忽略。如出現(xiàn)癥狀、則與肺結核不易區(qū)分，如低熱、乏力、輕咳、盜汗、體重減輕等，多趨自愈。少數(shù)患兒呈急性肺炎的表現(xiàn)，如病灶延及胸膜，可有胸同和胸膜滲出。X線片可顯示單側或雙側塊狀病變，亦能合乎為廣泛性浸潤、支氣管周圍浸潤或粟粒狀病變，但不侵犯肺門和縱隔淋巴結，肺部感染一般預后良好。
3、皮膚黏膜隱球菌病皮膚黏膜隱球菌病很少單獨發(fā)生，常為全身性隱球菌病的局部表現(xiàn)。可能由腦膜、肺部或其他病灶播散所致。皮膚隱球菌病主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、丘疹、硬結、肉芽腫等。中央可見壞，形成潰瘍、瘺管等，粘膜損害見于口腔、鼻咽部、表現(xiàn)為結節(jié)，潰瘍和肉芽腫樣，表現(xiàn)覆蓋粘性滲出性薄膜。
疾病病因
新型隱球菌屬酵母菌，在腦脊液、痰液和表早組織中呈圓形或板圓形，直徑約5-20μm，四周包括肥厚的膠質樣夾膜。該菌以芽生方式繁殖，不生成假菌絲，芽生孢子成熟后脫落成獨立個體。新型隱菌廣泛分布于自然界，存在土壤、干鴿糞、水果、蔬菜、正常人皮膚和糞便中。在干燥鴿糞中可以生存達數(shù)年之久，是人的主要傳染源。一般認為該菌可經(jīng)呼吸道或皮膚黏膜破損處侵入人體，血行播散至腦、骨骼和皮膚。有80％病例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，可能隱球菌從鼻腔沿嗅神經(jīng)及淋巴管傳至腦膜所致。正常人血清中存在可溶性抗隱球菌因子，而腦脊液中缺乏，故利于隱球菌生長繁殖。
本病常繼發(fā)于白血病、淋巴瘤、組織細胞增生癥X、胰島素依賴型糖尿病、免疫缺陷病和接受糖皮質激素或免疫抑制劑治療的患者，部分原發(fā)患者可無明顯誘因，近年，隨艾滋病發(fā)病率的迅速增高，本病的發(fā)生率也相應增高。
病理生理
基本病理變化有兩種：早期為彌漫性浸潤滲出性改變，晚期為肉芽腫形成，在早期病灶組織中有大量的新型隱球菌集聚，因菌體周圍包繞膠樣莢膜，使菌與組織沒有直接接觸，故組織炎癥反應不明顯。肉芽腫的形成常在感染數(shù)月后，可見巨細胞、巨噬細胞及成纖維細胞的增生，淋巴細胞和漿細胞浸潤，偶見壞死灶及小空洞形成。腦組織較其他更易形成小空洞，腦膜增厚，有肉芽腫形成，偶見壞死灶及小空洞形成。腦組織較其他組織更易形成小空洞，腦膜增厚，有肉芽腫形成，以基底節(jié)及皮層的灰質受累最嚴重，肺部病變可見少量淋巴細胞浸潤，肉芽腫形成，廣泛纖維化。
診斷檢查
診斷要點：主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)或肺隱球菌病。少見皮膚粘膜隱球菌病，多數(shù)為繼發(fā)性損害，皮損可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的丘疹，結節(jié)，中央有臍窩，可似傳染性軟疣，亦可破潰，形成膿瘍，排出少量粘性膿液，內(nèi)有隱球菌。還可表現(xiàn)為肉芽腫樣等多種類型損害。實驗室檢查，尋找病原。
1、病原體檢查
①墨汁染色法：是迅速、簡便、可靠的方法，根據(jù)受損部位不同取所需檢查的新鮮標本，如腦脊液、痰液、病灶組織或滲液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以蓋玻片，在顯微鏡暗視野下找隱球菌，可見圓形菌體，外軸有一圈透明的肥厚莢膜，內(nèi)有反光孢子，但無菌絲。反復多次查找陽性率高，腦脊液應離心后取沉淀涂片。
②真菌培養(yǎng)：取標本少許置于沙氏培養(yǎng)基中，在室溫或37℃培養(yǎng)3-4天可見菌落長出。
2、血清學檢查
由于病人血清中可測到的抗體不多，因此檢測抗體陽性率不高，特異性不強，僅作輔導診斷。通常檢測新型隱球菌莢膜多糖體抗原，以乳膠凝集試驗靈感而特異，且有估計預后和療效的作用。
治療原則
1.應首先在感染部位采取標本進行涂片檢查及培養(yǎng)，找到病原真菌時方可確診。自無菌部位采取的標本培養(yǎng)陽性者為疑似病例。
2.根據(jù)感染部位、病原菌種類選擇用藥。
3.療程需較長，一般為6～12周或更長。
4.嚴重感染的治療應聯(lián)合應用具有協(xié)同作用的抗真菌藥物，并應靜脈給藥，以增強療效并延緩耐藥菌株的產(chǎn)生。
5.在應用抗真菌藥物的同時，應積極治療可能存在的基礎疾病，增強機體免疫功能。
6.有指征時需進行外科手術治療。
治療方案
（一） 一般治療
1、積極治療原發(fā)并，去除病因。
2、嚴格掌握抗生素、糖皮質激素和免疫抑制劑的用藥指征，盡可能少用或不用這些藥物。
（二） 抗真菌治療
1、制霉菌素
（1）局部用藥：可制成油劑、霜劑、粉劑、溶液等，濃度為含制霉菌素10萬U/g或/ml基質，依患者具體情況援用一種劑量一型局部涂擦，每日—4次。
（2）口服：腸道念珠菌病可給予制霉菌素口服，新生兒每日—40萬U，2歲以下每日—80萬U，2歲以上每日—200萬U，分—4次飯前服用，療程7—10日?？诜灰孜眨坑杉S便排出。不良反應有惡心、嘔吐、輕瀉。
（3）霧化吸入：適用于呼吸系統(tǒng)念珠菌病，制霉菌素5萬U溶于2ml0.9％氯化鈉溶液中霧化吸入。
2、二性霉素B為多烯類抗生素，與真菌胞膜上的固醇類結合，改變膜的通透性，使菌體破壞，起殺菌作用。是目前治療隱球菌病、組織胞漿菌病和全身念珠菌病的首選藥物，對曲霉素菌病效果較差。
（1）靜脈滴注：開始義用小量，每日mg/kg，如無不良反應，漸增至每日—1.5mg/kg，療程1—3個月。靜注時用5％葡萄糖液稀釋，濃度不超過0.05—0.1mg/ml，緩慢靜脈滴注，每劑不少于6小時滴完。濃度過高易引起靜脈炎，滴速過快可發(fā)生抽搐，心律時常、血壓驟降，甚至心跳停搏。
（2）椎管內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射：限于治療隱球菌性膜的病情嚴重或靜脈滴注失敗的病例。兒童鞘內(nèi)注射，首次0.1mg用蒸餾水（不用0.9％氯化鈉溶液）稀釋，濃度不超過0.25mg/ml（偏稀為宜）或將藥物與腰穿時引流出的腦脊液3-5md混合后一并緩慢注入。以0.5mg為止不低超過0.7mg。療程一般約30次，如有副作用可減量或暫停用藥，腦脊液內(nèi)藥物過多可引起蛛網(wǎng)膜炎而腦脊液細胞增多，暫時性神經(jīng)根炎、感覺消失、尿潴留、甚至癱瘓、抽搐，如及早停吆五，大多能緩解。
（3）二性霉素的副作用：惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、頭暈、貧血、血小板減少，血栓性靜脈炎等，對炎、腎、造血系統(tǒng)有一定毒性。為減輕副作用，可于治療前半小時及治療后3小時給阿司匹林，嚴重者可用靜脈滴注氫化可地松或地塞米松。用藥期間，應每隔3-7天檢查血、尿常規(guī)及肝、腎功能，血清肌酐＞2.5mg/dl時用藥應減量，尿素氮＞40mg/d應停藥，停藥2-5周恢復正常，再從小劑量開始給藥，注射部位易發(fā)生血栓性靜脈炎，最初輸液部位宜先從四肢遠端小靜脈開始。
3、5-氟胞嘧啶是一種口服系統(tǒng)性抗真菌化學藥物，對隱球菌和白色念珠菌有糧食抑制作用。可與二性霉素B合用，治療全身性隱球菌病，劑量為每日—150mg/kg，分4次口服，療程4-6周。嬰兒劑量酌減?？诜樟己?，血清濃度高，腦脊液濃度可達血清的64—88％，容易產(chǎn)生耐藥性，副作用有惡心、嘔吐、皮疹、中性粒細胞核血小板減少，肝腎損害，與二性霉素B合用時可減少耐藥性，藥量可稍減，毒性反應可減輕，可縮短療程。
4、克霉唑為廣譜抗真菌藥，1—5％軟膏皮膚外用，口服易吸收，劑量每日—60mg/kg，分3次口服。全身性深部真菌感染可與二性霉菌B聯(lián)合使用。副作用有胃腸癥狀、興奮失眠、蕁麻疹、白細胞減少、ALT升高等。
5、酮康唑合成的口服咪唑類抗真菌藥，系咪唑類衍生物。通過抑制麥角甾醇的合成，改變真菌細胞的通透性，導致真菌死亡。抗菌譜廣，口服體內(nèi)吸收良好，毒性反應低，對念珠菌病、曲霉菌病、組織胞漿菌病等療效均顯著。開始劑量：體重30公斤以下者每日口服100mg，30公斤以上每日口服200—400mg，1—4歲者每日口服50mg，5-12歲，每日口服100mg，如小兒每日達400mg高劑量時，可有惡心、嘔吐、一過性的低膽固醇血癥狀和肝功能異常。
6、氟康唑（Fluconazol）雙三唑類抗真菌藥，作用機理和抗菌譜與酮康唑相似，體內(nèi)抗真菌活性比酮康唑強，生物利用度高，口服吸收好，對念珠菌、隱球菌等有抑制作用，可在腦脊液中達到有效治療濃度＞3歲每日—6mg/kg，一次口服或靜滴，副作用有胃腸反應，皮疹、偶致肝功能異常。
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