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藥源性疾病 藥源性疾病的流行病學(xué) 藥源性疾病的預(yù)防 藥源性疾病的治療

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我國(guó)從解放后1949－1985年，36年生產(chǎn)原料藥26類1000多種，制劑3000多種。以藥物引起的皮疹和皮炎為例，上海市1949－1958年藥物性皮炎占14.3%貴陽(yáng)市1956－1963年藥物性皮炎占30％呼和浩特市1956－1963年藥物性皮炎占6.8%。1955－1958年上海市28萬(wàn)疹病人中，藥物性皮疹占1.2％。有資料表明，急性腎功能衰竭中約5-20％系藥物或化學(xué)物品引起。北京某醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，50年代感覺神經(jīng)性耳聾中，因鏈霉素引起者僅占5％，而60年代上升至14.8％，70年代增至20－25。世界衛(wèi)生組織資料報(bào)告，藥源性的血液疾病占全部藥源性疾病患者的10％。據(jù)報(bào)道，50或60年代住院閏人藥源性疾病發(fā)生約1％，到70年代增至10％－20％。藥源性疾病除了發(fā)生在肝臟、腎臟、心臟、肺等重要臟器外，還可引起血液病。胃損傷、眼損害、耳損害、藥疹、神經(jīng)損害、致畸和性功能損害。本節(jié)按照藥源性疾病分類和重要臟器的藥源性疾病介紹有關(guān)藥疾病的流行病學(xué)。

（一）量效關(guān)系密切型藥源性疾病人們用藥物治療疾病總量是希望能得到預(yù)期效果，但有時(shí)由于藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的差異而改變了藥物應(yīng)該發(fā)揮的藥理作用，造成藥源性疾病。如用胰島素治療糖尿病，有時(shí)產(chǎn)生低血糖癥，所以臨床上常備葡萄糖以防止低血糖的發(fā)生。再如用掮量堿能三環(huán)抗郁藥容易發(fā)生口干和尿潴留現(xiàn)象。

由于某些藥源性疾病與用藥劑量密切相關(guān)，所以人們常用治療指數(shù)這個(gè)概念來評(píng)價(jià)藥物的效價(jià)和安全性，即用毒性量／療效量的比來衡量藥效，比值越大越好。例如，一個(gè)病人青霉不過敏，則該病人的青霉素效比值大。但也有毒效比值小的藥物。應(yīng)用時(shí)要特別謹(jǐn)慎。此外可以用個(gè)體血藥濃度來監(jiān)督臨床用藥。如抗凝劑肝素和華法令，降糖用的胰島抗心律失常利多卡因，強(qiáng)心藥的洋地黃，抗菌藥的慶大霉素?？诜茉兴帲拱┧幒?a href="/w/%E5%85%8D%E7%96%AB%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82" title="免疫抑制劑" class="mw-redirect">免疫抑制劑以及抗高血壓藥物等等。

造成上述結(jié)果的原因與用藥劑量密切相關(guān)，同時(shí)與下列因素之間的關(guān)系也非常密切，如藥物制劑，藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，還有病人所處病理生理狀態(tài)。

1．藥物制劑學(xué)的差異由于藥物制劑的不同，生物抻用度也就各異，1960年大利亞一癲癇病人發(fā)生苯妥英鈉中毒事故，其原因是改變了原來的賦劑，即將硫?qū)⑺徕}改為乳糖，增加了苯妥英鈉的生物利用度而引起中毒。有時(shí)亦可因環(huán)境的污染而造成藥物制劑的污染。這對(duì)靜脈注射劑特別重要，還有過期的藥物產(chǎn)生分解產(chǎn)物，如四環(huán)素等。

2．藥代動(dòng)力學(xué)的因素由于人體代謝差異，特別是肝臟的代謝，腎臟的排泄功能對(duì)藥物在體內(nèi)代謝過程有影響，加外，還有其他因素如遺傳因素，環(huán)境污染也對(duì)藥源性疾病的發(fā)生有影響。

（1）關(guān)于遺傳的差異：慢乙酰化病人服用異煙肼容易產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎。在假膽堿酯酶有遺傳缺陷的病人，應(yīng)用同樣劑量肌松藥琥珀堿之后，有窒息的危險(xiǎn)。

（2）肝臟?。焊闻K病是藥物代謝的中心器官，因此肝功能不全一定會(huì)影響藥物代謝，影響藥物在體內(nèi)行為，同時(shí)也影響藥物的排泄。由于肝病而影響藥物的代謝和排泄，常見嚴(yán)重的肝炎，肝硬變會(huì)降低肝臟的清除率，如苯妥英鈉，茶堿和華法令。肝硬化能造成門脈循環(huán)障礙產(chǎn)生門脈高壓，結(jié)果肝清除嗎啡類藥物的能力降低。有時(shí)因心力衰竭以致肝血流量降低，也影響肝清除率。

由于大多數(shù)的藥物與蛋白結(jié)合，所以在肝硬化時(shí)，肝臟合成白蛋白能力低，藥物與白蛋白的結(jié)合量也低，這一點(diǎn)對(duì)臨床合理用藥關(guān)系很大。另外，某些藥物有肝毒性，所以有肝病的人用藥時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎，如果以往有肝病史，則肝臟清除率也低。

（3）腎臟疾病：藥物或某些生物活性的物質(zhì)經(jīng)過體內(nèi)代謝后，從腎小球濾或腎小球排泄，如儲(chǔ)存在腎功能不全的條件下，將產(chǎn)生毒性。下列藥物容易在腎功能不全時(shí)產(chǎn)生毒性：青霉素、連霉素、慶霉、甲基多巴、普魯卡因胺、地高辛、哇巴因等，因此應(yīng)減少用藥劑量下列藥物中腎功能不全時(shí)，應(yīng)禁用：對(duì)氨水楊酸、氯丙嗪、呋喃妥因、四環(huán)素、羧苯磺胺、萬(wàn)古霉素等。

關(guān)于在腎功能不全時(shí)減少用藥劑量，應(yīng)根據(jù)某些藥代動(dòng)力學(xué)的原則。

1）因腎功能不全而藥物在體內(nèi)分布明顯改變者，應(yīng)高速用藥理。地高辛在腎功能不全的閏人心臟的分布減少1／3。

2）多次給藥而藥物達(dá)到血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)間太長(zhǎng)，藥物半衰竭期也長(zhǎng)，所以應(yīng)減量。

3）單位時(shí)間內(nèi)藥物被清除的少，維持劑量減少或給藥次數(shù)減少。

4）在來生腎功能損傷時(shí)，血漿的蛋白量低，所以藥物與白蛋白結(jié)合的量少，用藥量應(yīng)減小。

（4）心臟疾??；這里特指充血性心力衰竭影響藥物的體內(nèi)代謝。充血性心力衰竭贊成內(nèi)肘循環(huán)不良，粘膜水腫影響口服利尿劑的吸收；也影響肝臟的血液循環(huán)，藥物代謝障礙，如利多卡因；也影響口服利尿劑的吸收；敢影響肝臟的血循環(huán)，藥物代謝障礙，如利多卡因；也影響腎臟血流量，降低藥物從腎臟排泄，如普魯卡因胺。

（5）甲狀腺疾?。涸?a href="/w/%E7%94%B2%E7%8A%B6%E8%85%BA%E5%8A%9F%E8%83%BD%E4%BA%A2%E8%BF%9B" title="甲狀腺功能亢進(jìn)" class="mw-redirect">甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，肝臟代謝藥物的能力增強(qiáng)，甲狀腺功能低下時(shí)，則肝肘代謝藥物的能力下降。這種現(xiàn)象并對(duì)所有的藥物都如此。但對(duì)下列藥物產(chǎn)生是明顯影響，如甲亢平、普萘洛爾、甲苯磺丁脲和氫化可的松等。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)增加血漿地高辛濃度，反之則血藥濃度低，其原因之一是藥物分布容稱改變，二是清除率變化，此外強(qiáng)心甙在甲亢效應(yīng)低，反之則效應(yīng)高。

3．藥效學(xué)因素藥代動(dòng)務(wù)固然對(duì)藥物療效和毒性有重要的影響，從臨床用藥看，大量的藥效學(xué)的差異在影響著藥物的療效和毒性，而某些器官的疾病又促成藥效學(xué)差異的復(fù)雜化。

（1）肝肘疾病：肝臟疾病影響某些藥物的效學(xué)有多種方式。

1）延緩血凝時(shí)間：許多凝血因子產(chǎn)生于肝臟，當(dāng)肝硬化或急性肝炎時(shí)凝血因子的產(chǎn)生受到破壞，病人發(fā)出血。肝硬化病人由于門脈壓升高容易發(fā)生胃和食管出血，因此凡是能破壞血凝，影響凝血機(jī)制或引起胃潰的藥物，都應(yīng)避免、如抗凝劑、非甾體抗炎藥阿斯匹林，消炎痛，保泰松，撲熱息痛等，但常用劑量安全的。

2）腦病：病人如處在肝昏迷的預(yù)征時(shí)，則大腦對(duì)鎮(zhèn)靜藥非常敏感，如果應(yīng)用催鎮(zhèn)靜藥必然加得迷。所以忌用阿片類和麻醉催眠藥。應(yīng)用氯丙嗪慶減量抗憂郁藥的應(yīng)用也應(yīng)謹(jǐn)慎。

應(yīng)用快速利尿劑去排除腹水和周圍性水腫時(shí)，容易促進(jìn)腦病，其原因之一是由于低性堿中毒，增加腎臟氨的合成，造成氯的潴留。

3）鈉和不的潴留：能引起水潴留的藥物可以促進(jìn)肝硬化病人鈉和水的潴留，下列藥物在慶用時(shí)要謹(jǐn)慎和禁用。甘珀酸鈉卡馬西平、保泰松、消炎痛、皮質(zhì)固醇類以及含有大量鈉鹽的制劑。

所有能引起肝臟毒性的藥物，同樣地也能引起上述三種毒性反應(yīng)。

（2）水和電解質(zhì)平衡失調(diào)：水和電解質(zhì)失調(diào)也能改變某些藥物的藥效。低鉀和高鈣能增強(qiáng)強(qiáng)心甙的藥效。低鉀和低抗心律失常藥利多卡因，奎尼丁、魯卡因胺、雙異丙吲胺的效價(jià)，低鈣能延長(zhǎng)肌劑筒箭毒堿的作用，體液的消耗可加強(qiáng)抗高血壓藥的降壓效應(yīng)。

（二）量效關(guān)系不密切的藥源性疾病有些藥物引起的藥源性疾病與用藥劑量的關(guān)系不密切。根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，這種類型的藥源性疾病與遺傳因素和免疫反應(yīng)密切有關(guān)。

1．藥物的態(tài)反應(yīng)藥物的變態(tài)反應(yīng)是在用藥后產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而這種反應(yīng)與該藥的藥理特性無(wú)關(guān)；這些反應(yīng)有的是速發(fā)型反應(yīng)，有的是遲發(fā)型反應(yīng)；與藥物劑量無(wú)線性關(guān)系，往往很小的劑量就可產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)；一旦停藥，則反應(yīng)消失；反應(yīng)僅發(fā)生于少數(shù)人，這些不良反應(yīng)可以認(rèn)為是免疫反應(yīng)。其臨床表現(xiàn)為皮疹，紅斑、血清病蕁麻疹、哮喘、血管性水腫等，產(chǎn)生上述這些變化的原因，可以從藥物與病人兩方面去分析。

（1）藥物：大分子如蛋白質(zhì)（疫苗）多肽（胰島素），多糖類和右旋糖酐等本身就是免疫原，具有剌激機(jī)體免疫機(jī)制的能力產(chǎn)生抗體IgG、IgM和IgE，小分子化合物（分子量500－1000）可以看做半抗原與體內(nèi)蛋白載體如白蛋白、變性DNA、細(xì)菌代謝產(chǎn)物等結(jié)合后形成抗原復(fù)合物才具有抗原性。關(guān)于小分子化合物是半抗原的本知道的不多，但從藥物化學(xué)成分分析，具有苯核和嘧啶核的化合物，抗原的本質(zhì)知道的不多，但過敏反應(yīng)了解的比較清楚，青霉素的半抗原的決定簇主要是青霉噻唑化合物，它是在打開青霉素分子的β-內(nèi)酰環(huán)后，形成的青霉素噻唑化合物。

（2）病人：某些病人很容易產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，分析其原因是病人有過敏史（哮喘、枯草熱、蕁麻疹），還有的病人發(fā)生過敏反應(yīng)與遺傳基因所決定的組織相容性抗原（HLA）有關(guān)。如果存在HLADR－4組織型病人，服用肼笨噠嗪容易產(chǎn)生紅斑狼瘡，慢乙酰化病人服肼苯噠嗪也產(chǎn)生紅斑狼瘡。老年人免疫功能降低，藥物的過敏反應(yīng)發(fā)生率較低。

2．藥物變態(tài)反應(yīng)機(jī)制和類型根據(jù)藥物的理化性特點(diǎn)和機(jī)體狀態(tài)，藥物的變態(tài)反應(yīng)可分四型。

（1）一型反應(yīng)（速發(fā)型）：即刻過敏性，在這一類型反應(yīng)中，藥物或其代謝物在體內(nèi)與組織肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的IgE抗體分子結(jié)合，使之釋放藥理活性的介質(zhì)，如組織胺、激肽、5-羥色胺和花生四烯酸衍生物等，這些會(huì)質(zhì)可導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，典型的表現(xiàn)是鼻炎、蕁麻疹、支氣管哮喘、血管性水腫和過敏性體克。引起這些反應(yīng)的藥物常見于青霉素、鏈霉素、局麻藥、含碘化合物等。

（2）二型反應(yīng)（細(xì)胞毒型）：在這一類型反應(yīng)中，藥物（半抗原）與循環(huán)的IgG、IgM和IgA，的抗體結(jié)合反后，再與細(xì)胞膜蛋白形成抗原-抗體復(fù)合物，在補(bǔ)體作用下細(xì)胞溶解。這一類型毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在血液學(xué)方面，如血小板減少癥，白細(xì)胞減少癥和溶血性貧血等?？岫　?a href="/w/%E5%A5%8E%E5%AE%81" title="奎寧">奎寧、地高辛和利福平易引起血小板減少。免疫白細(xì)胞減少和細(xì)胞素性白細(xì)胞減少難以區(qū)別，但保泰松、甲亢平、甲苯磺丁脲、抗痙藥、；氯磺內(nèi)脲、甲硝唑等易引起免疫性白細(xì)胞減少，青霉素、頭孢菌素、利福平、奎寧、奎尼丁易產(chǎn)生溶血性貧血。

（3）三型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型）：在這一類反應(yīng)中，藥物（半抗原）與循環(huán)中IgG抗體結(jié)合后，在補(bǔ)體作用下?lián)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，血清病就是這類型反應(yīng)的典型表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為發(fā)燒、關(guān)節(jié)炎、淋巴腫大、蕁麻疹、皮疹、哮喘等。引起這種反應(yīng)的藥物有青毒素、鏈霉素、磺胺和抗甲狀腺藥。

（4）四型反應(yīng)（細(xì)胞介導(dǎo)或遲發(fā)型）：在這種反應(yīng)中，藥物懷蛋白質(zhì)形成的抗原復(fù)合物致敏了T-淋巴，被敏化了的淋巴細(xì)胞一旦與其相應(yīng)的原相接觸，則產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。這種炎癥反應(yīng)多見于因局部用藥而引起的皮炎，如局部膏藥、抗組胺膏藥，局部應(yīng)用抗生和抗霉藥。

以上是從毒理機(jī)制方面分析變態(tài)反應(yīng)的類型，但從臨床實(shí)際盾，變態(tài)反應(yīng)常見的有下列幾種：

（1）藥熱：應(yīng)用青霉素、苯妥英鈉、肼苯噠嗪、奎尼丁產(chǎn)生的熱與其他癥狀無(wú)關(guān)，病人常常無(wú)其他臨床癥狀。只是低熱，停藥后低熱漸消。

（2）藥疹：隨著化學(xué)藥上市的加，藥源性皮疹也逐日增多，由于藥源性皮疹和臨床上常見的皮疹難以鑒別，而至今未見統(tǒng)一的分類方法?，F(xiàn)就常見的幾種藥疹分述于下。

1）中毒性紅斑：這是一種常見的藥疹，病變呈斑丘疹，類似麻疹或猩紅熱丘疹，有時(shí)類似多形紅斑，偶見蕁麻疹。常見于下列藥物青霉素、磺胺、鏈霉素、利尿劑、保泰松等。

2）蕁麻疹：常見的青霉素、阿斯匹林、可待因、右旋糖酐及X線造影劑等。

3）多發(fā)型紅斑：常見于四肢伸側(cè)，呈泡疹，嚴(yán)重者出現(xiàn)口腔、咽喉、眼、尿道、陰道等處粘漠，又名斯-約綜合征（Stevns-JohnsonSyndrome），常見于下列藥物青霉素、磺胺類、巴比妥、保泰松等。

4）結(jié)節(jié)型紅斑；見于磺胺類、口服避孕藥。

5）皮膚脈管炎；呈現(xiàn)可觸性紫癜、水泡、膿泡、壞死性潰瘍。常見于磺胺、保泰松、利尿劑、消炎痛、苯妥英鈉、別嘌呤醇等。

6）紫癜：凡能血小板減少的藥物都能引起紫癜，如奎寧、奎尼丁，雖然有些藥物不引起血小板紫癜，但能損害毛細(xì)血管脆性者，也可造成紫癜，如皮質(zhì)固醇類藥物、利尿劑、甲丙氨酯等。

7）剝脫性皮炎和紅皮病；呈現(xiàn)出紅色鱗狀剝脫性皮膚損傷，有時(shí)皮膚炎較廣泛。常見于下列藥物，金劑、保泰松、異煙肼，卡馬西平。

8）光敏反應(yīng)：下列藥物可使皮膚對(duì)光線敏感，出現(xiàn)皮疹，如磺胺，利尿劑、四環(huán)素、胺碘酮、噻嗪類等。

9）固定性皮疹：皮疹呈現(xiàn)界限清楚，圓形、紅斑皮疹，局部有色素沉著。常見于巴比妥、磺胺、四環(huán)素和酚酞街等。

（3）結(jié)締組織病；這種藥源性疾病類似紅斑狼瘡綜合征。常常波及到關(guān)邢，常見于下列藥物，普魯卡因胺、肼苯噠嗪、苯妥英鈉和乙琥胺。慢乙?；∪藨?yīng)用肼苯噠嗪和普魯卡因胺時(shí)，最容易發(fā)生紅斑狼瘡。關(guān)于藥源性紅斑狼瘡與自發(fā)性紅斑狼瘡的區(qū)別見表38－2。

表38－2自發(fā)性與藥源性紅斑狼瘡特性的區(qū)別

引自D.G.Grahame-Smith1984

（4）血液系統(tǒng)障礙：在藥源性疾病中，血液系統(tǒng)的障礙表現(xiàn)為血小管板減少，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞養(yǎng)活，溶血性貧血以及再生障礙性貧血（詳見二型反應(yīng)）。

（5）呼吸系統(tǒng)病癥：呼吸的藥源性疾病，最常見的是哮喘,特別是由阿斯匹林引起的哮喘。對(duì)阿斯匹林敏感的病人往往對(duì)其他鎮(zhèn)痛藥或抗炎藥也敏感，所有用藥要謹(jǐn)慎。這樣的病人對(duì)黃色食品添加劑和藥物賦形劑敏感。其他系統(tǒng)癥還有肺炎俁并紅斑狼瘡，肺嗜酸細(xì)胞增多癥纖維性肺泡炎。

3．遺傳藥理學(xué)的變異引起毒性反應(yīng)與劑量無(wú)關(guān)由于遺傳藥理學(xué)的異常，藥效學(xué)的變化一般說來與用藥劑量無(wú)關(guān)。其原因多是由于某些生化物的缺陷，造成體對(duì)某些藥物特別敏感。例如缺乏G-6-PD的病人對(duì)下列藥物最敏感，易誘發(fā)溶血現(xiàn)象。如呋喃妥因。非那西汀、伯氨喹、磺胺類、丙磺舒等。由于某些病人血紅素生物合成異常，對(duì)下列藥物敏感，可放妥急性間歇性卟啉癥，如利眼寧、導(dǎo)眠能、灰黃霉素、苯妥英鈉、甲基多巴、甲丙氨酯、磺胺類等。

（三）長(zhǎng)期用藥致病癥造成這種類型的藥源性疾病與用藥的時(shí)間，用藥劑量或兩者都有密切關(guān)系。

1．機(jī)體適應(yīng)性單次用藥時(shí)量過大時(shí)常常產(chǎn)生急性毒性反應(yīng)，而慢性病癥由于用藥時(shí)間長(zhǎng)，機(jī)體就存在著適應(yīng)藥物作用問題，因此，機(jī)體對(duì)藥物的適應(yīng)性就形成了藥源性疾病的基礎(chǔ)，如身體對(duì)麻醉鎮(zhèn)痛藥的耐受性和依賴性。長(zhǎng)期應(yīng)用神經(jīng)松劑氯丙嗪治療精神分裂癥，容易產(chǎn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，其原因是由于藥物阻斷大腦多巴胺功能，使大腦錐體外區(qū)的敏感性增加。

另外，麻醉鎮(zhèn)痛藥的戒斷現(xiàn)象也是適應(yīng)的一種臨床表現(xiàn)，如阿片、可樂定和皮質(zhì)固醇類藥物。

2．反跳現(xiàn)象當(dāng)長(zhǎng)期用藥時(shí)，身體容易產(chǎn)生依賴性，突然停止用藥，結(jié)果產(chǎn)生反跳，典型例子是麻醉鎮(zhèn)痛藥的突然停止產(chǎn)生戒斷癥狀，灑精的戒斷癥狀是震顫性譫妄然停止巴比妥，產(chǎn)生不安，精神混亂或痙攣；停用苯二氮卓類，出現(xiàn)焦慮；突然停用抗高血壓藥物，如可樂定，則加重高血壓；在心肌缺血癥時(shí)，突然停用β-腎上腺素能阻斷劑也會(huì)產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。腎上腺皮質(zhì)類固醇類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用后，一旦停用必然產(chǎn)生明顯的反跳現(xiàn)象，其反跳機(jī)制是因?yàn)榇罅科べ|(zhì)固醇類藥物反饋性的抑制了丘腦――垂體――腎上腺系統(tǒng)的功能。結(jié)果造成丘腦和垂體對(duì)血低濃度的皮質(zhì)固醇的反應(yīng)性下降，腎上腺皮質(zhì)萎縮。如突然停用皮固醇藥物，急腎上腺皮質(zhì)功能不全癥即發(fā)生。但用藥時(shí)間和給藥劑量大小是關(guān)鍵，一旦出現(xiàn)皮質(zhì)固醇藥物的反跳現(xiàn)象，最好在早晨用治療劑量皮質(zhì)固醇藥物控制之，所以停用皮質(zhì)固醇藥物應(yīng)采用逐漸減量法。

關(guān)于抗凝劑的反跳現(xiàn)象，停止口服抗凝劑華法令時(shí)，雖然可以形成血栓栓塞，但無(wú)高凝的反跳現(xiàn)象。然而用硫酸魚精蛋白來糾正過量肝素出血時(shí)，常常伴隨著高凝反跳現(xiàn)象，并增加血栓栓塞的危險(xiǎn)性。

3．其他氯喹很容易與黑色素親合，存留在角膜上皮上，約30％－70％病人應(yīng)用氯喹1－2月后即產(chǎn)生角膜病；如存留在視網(wǎng)膜上則發(fā)生色素性的視網(wǎng)膜病，該病雖較嚴(yán)重但少見，服用丙磺舒每日超過500mg，也容易產(chǎn)生上述的病理變化。

長(zhǎng)期服用含有非那西汀鎮(zhèn)痛合劑，可引起乳頭和髓狀的腎壞死，并伴有腎小管萎縮，進(jìn)而發(fā)展成退行性和纖維性變，這些病變可以擴(kuò)展到腎皮質(zhì)而產(chǎn)生腎小球損傷以及廣泛性的間質(zhì)性腎炎。臨床表現(xiàn)為腰痛、血尿、輸尿管梗塞，有時(shí)還可出現(xiàn)衰竭，正因?yàn)槿绱?，在英?guó)、瑞典，丹麥的市場(chǎng)上都被非那西汀的代謝物撲熱息痛所代替。有人說腎臟素性是非那西汀和阿斯匹林合并性結(jié)果其大原因可能是非那西汀代謝物蓄積在腎髓的結(jié)果，也可能是正常組織對(duì)阿斯匹林所破壞的氧化損傷的反應(yīng)。這些可能性僅是一種分析，但是長(zhǎng)期濫用鎮(zhèn)痛藥加重腎臟損傷這個(gè)事實(shí)是可以肯定的。

盡管如此，長(zhǎng)期（3年）大劑量（每天6片以上）的服用阿斯匹林不一定引起腎病，但與阿斯匹林相比撲熱息痛較安全。

（四）藥后效應(yīng)型眾所周知的事實(shí)，用放射性¹³¹I治療甲亢，多年后發(fā)生了甲狀腺功能低下，這種現(xiàn)象容易被理解，同時(shí)認(rèn)為這是一種危險(xiǎn)性的治療。然而下列一些例子就不容易被理解為藥源性疾病。

1．藥物的致癌性善于藥物致癌性確是一個(gè)以難題，因?yàn)?a href="/w/%E7%99%8C%E7%97%87" title="癌癥">癌癥發(fā)病機(jī)制和原因大部分是不清楚的。從臨床上和病理學(xué)的觀點(diǎn)看，區(qū)別癌癥是自發(fā)性的或藥源性比較困難，所以人們常常要依賴流行病學(xué)的調(diào)查來判斷，不過這種判斷即使說明癌變的發(fā)生與藥物有關(guān)，但藥物作用時(shí)間的長(zhǎng)短，發(fā)病潛伏期多久，很難有一個(gè)準(zhǔn)確的答復(fù)，更說不清楚病因?qū)W。

人們雖然花費(fèi)了很大的精力和時(shí)間來評(píng)價(jià)藥物的致癌性，線果是由于藥物引起癌變的發(fā)生率是比較低的。一般說來，藥物引起癌變有三種可能性。

（1）激素：為了治療更年期綜合征，常用雌激素代療法。婦女用雌激素治療更年期綜合征，有增加子宮內(nèi)膜癌的可能，在懷孕期為了控制流產(chǎn)，常用已烯雌酚，明顯地增加下下代女性陰道腺癌，口服激素孕藥能增加肝臟良性瘤發(fā)生。關(guān)于口服避孕藥致癌的問題，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明長(zhǎng)期大量服用雌激素可以產(chǎn)生肝癌，這是大家公認(rèn)的事實(shí)，但人類長(zhǎng)期服用激素避孕藥是否有致癌性，意見有分歧。美國(guó)有人報(bào)道口服避孕藥三年以上有10％婦女可誘發(fā)肝腦的良性腫瘤，國(guó)內(nèi)未見類似報(bào)道，應(yīng)用雄激素治療再生障礙性貧血，用藥劑量大，時(shí)間長(zhǎng)能誘發(fā)良性肝臟腫瘤。

（2）遺傳因子毒性：某些化合物分子與細(xì)胞核DNA大分子合后，改變基因表達(dá)，引起細(xì)胞生長(zhǎng)異常，結(jié)果產(chǎn)生腫瘤，這些事實(shí)是人所共知的，可以用遺傳因子毒性這一概念來概括。另外免疫反應(yīng)的抑制也是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。下列事實(shí)也可以說明遺傳因子毒性在癌變過程中的作用。例如病人長(zhǎng)期應(yīng)用烷化劑有增加膀胱癌和非淋巴細(xì)胞白血病發(fā)生的危險(xiǎn)性，濫用非那西汀容易合并腎盂癌。

（3）抑制免疫反應(yīng)：近年來人們逐漸認(rèn)識(shí)了病人接受免疫抑制劑治療方案時(shí)，如巰唑嘌呤合并皮固醇類藥物，發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)性大大地增加，腎移植病人多見。免疫抑制的病人也常有下列腫瘤發(fā)生，如肝癌、膀胱癌、支氣管腺癌、皮膚鱗癌和黑色素瘤等。

另外淋巴瘤的產(chǎn)生與長(zhǎng)期應(yīng)用苯妥英鈉有關(guān)，但不影響臨床上應(yīng)用苯妥英鈉治療癲癇。

2．藥物的生殖毒性藥物對(duì)生殖的影響是大家關(guān)注的。它們對(duì)生殖的影響，最重要的有三個(gè)面。

（1）抗生育做為口服避孕藥，人們是希望這些藥物抗生育作用強(qiáng)，毒性小，而對(duì)其他藥理作用的藥物，如果發(fā)生育作用，則是副作用，細(xì)胞毒藥物通過影響卵巢功能和致使無(wú)月經(jīng)而達(dá)到不育的。男性避孕藥是通過破壞生精功能而達(dá)到抗生育作用。但它們的作用有的是可逆性的，有的是不可逆性的。造成可逆性破壞的藥物有呋喃妥因、單胺氧化酶抑制劑、抗瘧藥等。細(xì)胞毒物如烷化劑造成精子缺乏，使可逆性毒性變成不可逆性毒性。

（2）致畸性某些藥物通過胎盤影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，進(jìn)而造成畸，這是孕婦們非學(xué)關(guān)心的問題，也是人類社會(huì)中的大事。其作用機(jī)制，首先是藥物通過胎盤、穿過細(xì)胞膜，進(jìn)行簡(jiǎn)單的擴(kuò)散，藥物擴(kuò)散能力的大小決定干藥物分子大小，極化程度，脂溶性藥物應(yīng)用到母體后，進(jìn)入血流，總有一定量的藥物輸入胎兒，反應(yīng)停事件的教訓(xùn)就說明藥物是通過母體的血液循環(huán)到胎兒身上的。因此有研究新藥過程中，必須研究和了解藥物的致畸性，盡［管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未了現(xiàn)致現(xiàn)象，同時(shí)也沒有事實(shí)說明該藥對(duì)人有致畸性，然而給孕婦數(shù)月和數(shù)周才發(fā)現(xiàn)已懷孕，那么就應(yīng)該終止妊娠。

藥物的致畸性與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育階段有關(guān)。妊娠早期，特別是懷孚－8周，這是器官形成期，在這一重要時(shí)期有致畸毒性的藥物?？少澇善鞴俳Y(jié)構(gòu)的異常和缺陷。其后，致畸藥物則影響胎兒的生長(zhǎng)，發(fā)育和器官的結(jié)構(gòu)的完全性問題，特別是大腦的發(fā)育。表38－3即說明妊娠早期禁忌藥物。表38－4說明妊娠晚期禁用或控制用藥。

表38－3妊娠早期禁藥物

引自：D.G.Grahame-Smith 1984

表38－4 妊娠晚期禁用或控制用藥  

 

引自：D.G.Grahame-Smith1984

表中所列各藥在妊娠應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng)：

（1）氨基糖甙類生素：非必要時(shí)，孕婦禁用，因第八對(duì)腦神經(jīng)胺損，耳聾。

（2）抗甲腺藥：可用小劑量來治療甲狀腺亢進(jìn)癥，孕婦用量應(yīng)減半。

（3）阿斯匹林：有人認(rèn)為阿斯匹對(duì)早期妊娠有致畸作用，但未被證實(shí)。然而在妊娠使用大劑量阿斯匹林時(shí)，胎兒紅素從血漿蛋白中被置換贊成核黃疸。如在分娩前一周應(yīng)用時(shí)，在分娩時(shí)母親止血機(jī)制障礙，嬰兒出血。

（4）苯二氮卓類：在圍產(chǎn)期應(yīng)用時(shí)，可產(chǎn)生松軟嬰兒癥，表現(xiàn)為肌張力下降，低溫，呼吸困難，吮困難。

（5）氯霉素：按兒童量計(jì)算給嬰兒，由于嬰兒肝臟發(fā)育不成熟，代謝氯霉素能力低下，容易周圍血管衰竭，故妊娠期禁用。

（6）口服抗凝劑：妊娠早期服用可以致畸，妊娠晚期服用可引起小頭胎兒畸形或胎盤代倒置出血，所以妊娠早期和晚期都禁用，肝素不能穿過胎盤，可以代替口服抗凝劑。

（7）口服磺酰脲類降糖藥；圍產(chǎn)期應(yīng)用口服降糖藥，可使嬰兒低血糖，妊娠期可用胰島治療糖尿病。

（8）哌替啶：分娩時(shí)應(yīng)用派替啶止痛。對(duì)嬰兒無(wú)影響，但用量不能過大，如嬰兒呼吸受抑制可用納酮對(duì)抗之，母親對(duì)麻醉鎮(zhèn)痛藥有成癮性，嬰兒也有戒斷現(xiàn)象。

（9）磺胺與生霉素：應(yīng)禁用于晚期妊娠，因磺和新生霉素都可以將胎兒的膽紅素置換出來，游離的膽紅素進(jìn)入腦內(nèi)并貯存大腦背核里，造成核黃疸，臨床上表現(xiàn)出各種神經(jīng)異常癥狀；嗜睡、肌張力下降、食欲差、進(jìn)行性痙攣、錐體外傳導(dǎo)等。

（10）四環(huán)素：圍產(chǎn)期禁用，它影響牙和骨骼的生長(zhǎng)和發(fā)育。

（11）噻嗪類利尿劑：此類藥物容易造成嬰兒血小板減少，可能是直接損害骨髓造血功能，應(yīng)在妊娠晚期禁用。

（12）其他：下列藥物在圍產(chǎn)期應(yīng)用是安全的。如病人缺乏鐵葉酸時(shí)，可用鐵劑量和葉制劑補(bǔ)充之。妊娠早期嘔吐時(shí)，可應(yīng)用氯苯甲嗪、賽楞靜、雙環(huán)胺比較安全，鎮(zhèn)痛解熱藥用撲熱息痛比阿斯匹林要安全，安定藥和催眠藥對(duì)孕婦都不全安全，所以要禁用。抗生素類青霉較安全，妊娠有高血壓可以口服甲基多巴降壓，對(duì)胎兒無(wú)影，如果效果不佳，則改用肼苯噠嗪。但每日不要超過300mg，其他降壓藥如可樂定禁用。

3．乳汁中藥物的不良反應(yīng)藥物被乳母親吸收后，分布儲(chǔ)存在乳汁中，嬰兒從吮吸的乳汁中得到了藥物，是否對(duì)嬰兒造成不良影響，決定于：藥物從母體藥物濃度，吸乳量的多少以及嬰兒排泄藥物的能力等，表38－5說明藥物對(duì)授乳母親的影響。

上述所列授乳的母親的禁用藥物中，特別要注意青霉素和鏈霉，因?yàn)槿橹械乃幜侩m然很少，容易引起嬰兒過敏反應(yīng)。呋喃妥因?qū)θ盙-6-PD嬰兒易發(fā)生溶血，有些藥物授乳母親可以用，如華法令乳汗分布很少。

表38－5藥物對(duì)授乳母親的影響

引自：D.G.Grahame-Smith1984

（五）重要臟器藥源性疾病

1．藥源性肝臟疾病肝臟是藥物代謝的主要器官。大多數(shù)藥物均要經(jīng)過肝內(nèi)進(jìn)行氧化、還原、水解、羥化、脫巰或脫羧基化學(xué)反應(yīng)和排出體外過程。即藥物進(jìn)入人體后必須通過肝臟的肝細(xì)胞攝取藥物，以肝內(nèi)代謝，再由膽道系統(tǒng)排泄。這使肝臟與藥物有著十分密切的關(guān)系，也決定了肝臟最容易受到藥物的損害。根據(jù)國(guó)外統(tǒng)計(jì)報(bào)道，藥源性損害的發(fā)生率為10％左右。

藥物致使肝臟受到損害的發(fā)病機(jī)理，目前公認(rèn)有以下幾種說法：

（1）藥物直接毒害肝細(xì)胞，通過藥物的毒性代謝物同肝細(xì)胞大分子蛋白南共價(jià)結(jié)合，致使肝細(xì)胞壞死；

（2）干擾膽紅素代謝的某一環(huán)節(jié)；

（3）藥物通過疫復(fù)合產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)性病變；

（4）抑制肝細(xì)胞以對(duì)蛋白質(zhì)的合成；

（5）藥酶被誘導(dǎo)，加速藥物本身的代謝及其他藥物的代謝作用；

（6）因特定的年齡、發(fā)育情況、機(jī)體特異性招致藥物3肝損害的反應(yīng)。

有的學(xué)者認(rèn)為主要是三大因素：

（1）肝臟的微粒體內(nèi)混合功能的氧化酶（細(xì)胞色素P₄₅₀）可使藥物理作用降低或縮短，但亦可在脂溶性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄曰衔飼r(shí)，產(chǎn)生對(duì)肝臟有高度反應(yīng)性的有毒代謝產(chǎn)物；

（2）患者的性別、年齡、基因結(jié)構(gòu)和肝臟疾病等諸多機(jī)體的差異所引起的反應(yīng)；

（3）患者飲灑、吸煙、飲食、營(yíng)養(yǎng)乃至吸收的其他藥品所造成的外界因素。

藥源性肝臟疾病的臨床表現(xiàn)：大多數(shù)病例在發(fā)病初期有食欲不振、惡心、嘔吐、全身倦怠、腹痛、搔立感等現(xiàn)象，也有的發(fā)熱關(guān)節(jié)痛、皮疹等過敏反應(yīng)癥狀。它又可分為肝細(xì)胞型，即乏力、惡心等癥狀，生化方面SGPT高值（300－400K.U.）,堿性磷酸酶值增高，絮狀試驗(yàn)陽(yáng)性。淤膽型，出現(xiàn)黃疸、搔癢、腹痛等，類似肝外膽道阻塞征象。生化方同SGPT有輕度升高（＜300K.U.），少數(shù)出現(xiàn)陽(yáng)性絮狀反應(yīng)，膽固醇值一般有增高。如同時(shí)伴有門脈類癥時(shí)，堿性磷酸酸酶值可逾正常值4倍以上?；旌闲图醇嬗猩鲜鰞煞N類型的臨床和生化的表現(xiàn)。

根據(jù)在光鏡下的病理變化，藥物性肝損害分為六型：

（1）膽汁郁滯型。以肝細(xì)胞膽管、微膽管仙栓為代表的膽汁郁滯癥為主，也可有一些會(huì)細(xì)胞肌損害和細(xì)胞浸潤(rùn)。

（2）肝炎型。與病毒性肝炎的組織病理變化相似，見有肝細(xì)胞壞死、變性、枯否區(qū)細(xì)胞增殖和細(xì)胞浸潤(rùn)等多種變化。

（3）混合型。兼有肝炎和膽汁郁滯的病理表現(xiàn)。

（4）非特異性反應(yīng)性肝炎。主要是細(xì)胞浸潤(rùn)，幾乎不見肝細(xì)胞的變性、壞死和枯否區(qū)細(xì)胞增殖。

（5）細(xì)胞管炎型。見有細(xì)膽管的變化及其所在部位的葉間細(xì)胞反應(yīng)。

（6）肝細(xì)胞損害型。主要是肝細(xì)胞的變性和脂肪變等，無(wú)葉間細(xì)胞浸潤(rùn)。

易造成肝損害的藥物：

抗生素藥物：青霉素、紅霉素、先鋒霉素Ⅳ、氯霉、克林霉素、利福平、磺胺類二笥霉B、灰黃霉素，都可能誘發(fā)過敏反應(yīng)。四環(huán)素則可造成肝臟毒性過敏反應(yīng)。它們可引起膽汁郁滯型開炎型混型的肝損害。有的藥物甚至可誘發(fā)三種不同病型的任何一種。

解熱鎮(zhèn)痛藥：水楊酸鈉、撲熱息痛、氨基比林、氟灰酸、甲氟酸、炎痛靜、羥基保泰松、保泰松、消炎痛、布洛芬、均可引起過敏反應(yīng)，造成膽汁郁滯或肝炎型病變。阿斯匹林、非那西汀若過理給藥，則可造成肝炎型病變。

循環(huán)系統(tǒng)藥物：甲基多巴、心得平、利尿酸易引起過敏反應(yīng)；安妥明易使轉(zhuǎn)氨酶異常，可造成肝炎型肝損害。苯巴比妥可因酶誘導(dǎo)造成肝損害。

此外內(nèi)分泌藥物優(yōu)降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、丙基硫氧嘧啶、甲基睪丸素、醋酸考的松；抗結(jié)核藥物異煙肼、對(duì)氨基水楊酸，都可造成肝炎型或膽汁郁滯型等不同程度的肝損害。

國(guó)內(nèi)有的學(xué)者提出，常見易致肝損害的藥物達(dá)11類200多種。這11類藥物是：抗生素與磺胺類；解熱鎮(zhèn)痛藥與抗風(fēng)濕藥；抗結(jié)核藥與抗麻風(fēng)藥；安定藥與抗癲癇藥；抗寄生蟲藥；抗癌藥與免疫抑制劑；激素與內(nèi)分泌用藥；心血管病用藥；麻醉藥；金屬藥物；中藥及其他。由于尚未建立全面、完整的藥物不良反應(yīng)登記制度，還難以科學(xué)、準(zhǔn)確、系統(tǒng)地反映上述藥物不良反應(yīng)的狀況。還有文獻(xiàn)報(bào)道的常用的可導(dǎo)致肝損害藥物的具體情況如下：

紅霉素，肝損害常在服藥后10-14天發(fā)生，發(fā)生率達(dá)2-4％，主要是膽汗郁淤帶亦有肝細(xì)胞損害。

四環(huán)素，偶見致壞死性脂肪肝，故孕婦、肝功能不良者忌用。對(duì)腎功能減退的患者，由于四環(huán)素半衰竭期顯著延長(zhǎng)，藥物在全內(nèi)大量積聚，也易引起肝損害。

氯霉，偶見肝細(xì)胞性黃疸。

磺胺類，可引起黃疸，對(duì)肝臟的損害是藥物直接毒性作用過程，可以發(fā)生局灶性或彌漫性肝壞死。此種現(xiàn)象在氨苯磺胺時(shí)較多。

氯丙嗪，患者中1％發(fā)生淤滯型黃疸。10％首次服用后發(fā)生黃疸患者的潛伏期為1－4周。

保泰松，黃疸發(fā)生率有的統(tǒng)計(jì)為1％，也有的統(tǒng)計(jì)為0.5％。

撲熱息痛，美國(guó)曾報(bào)道2例服藥后死于肝功能衰竭。國(guó)內(nèi)報(bào)道，血藥濃度超過300μg.ml^－1時(shí)，能嚴(yán)重?fù)p害肝臟，若與乙醇同時(shí)應(yīng)用對(duì)肝臟的毒性更為嚴(yán)重。

阿斯匹林，致肝腫大，黃疸，轉(zhuǎn)氨酶增高，大都與劑量有關(guān)。

氟滅酸，小于1％的黃疸發(fā)生率，但有致肝壞死危險(xiǎn)。

利福平，肝功能異常在服藥后的2-137天中出現(xiàn)。若與異菸肼合用，愈加劇對(duì)肝臟的損害。

異煙肼、0.1-1%的黃疸發(fā)生率，轉(zhuǎn)氧酶升高者達(dá)10-20％，停藥生能恢復(fù)，損害肝細(xì)胞性。

甲基多巴，轉(zhuǎn)氨酶升高都達(dá)5％，黃疸者不足1％。

安妥明，長(zhǎng)期服用可見肝絮狀試驗(yàn)異常，轉(zhuǎn)氨酶升高。

氯丙嗪，出現(xiàn)黃疸者可達(dá)5％左右，個(gè)別患者停藥后仍長(zhǎng)期不愈。

預(yù)防藥物性損害的辦法是；

（1）小劑量，少品種，短療程；

（2）多觀察、定期檢查肝功；

（3）對(duì)于非用不可損肝臟的藥物，可同時(shí)服用保肝藥物。

2．藥源性腎臟疾病有的文獻(xiàn)認(rèn)為，急性腎功能衰竭中約5-20％系藥物或化學(xué)藥品引起。確切的藥物性腎損害的數(shù)字尚未確定。腎臟是特別容易受到藥物的器官，已知藥物引起腎損害的部位是：腎血管系統(tǒng)、腎小球、近端腎小管、享利氏袢――遠(yuǎn)曲小管、集合管以及包含這些部位的腎髓質(zhì)和間質(zhì)，這是因?yàn)椋?/p>

（1）腎臟血流旺盛，因而通過腎臟藥物量亦增加多；

（2）逆流倍增系統(tǒng)使腎髓質(zhì)和乳頭部的藥物增加；

（3）近曲小客細(xì)胞對(duì)多種藥物分泌和重吸收作用；

（4）腎血管床的內(nèi)皮表面積與得量比相對(duì)較其他器宮大，容易產(chǎn)生過敏性血管炎；

（5）由于PH改變，造成某些藥物的沉積而損害腎小管；

（6）藥物排泄時(shí)酶系統(tǒng)的抑制或滅活，亦可造成損害。

藥物性腎臟損害的基本方式有：

（1）直接損害腎臟或影響其功能；腎肘是藥物排泄的主要器官，不論在髓質(zhì)細(xì)胞間液和腎小管內(nèi)均有的藥物濃度。腎毒性與藥物濃度及時(shí)間有密切關(guān)系，因此腎臟損害易見于大量，長(zhǎng)期用藥者。腎單位的各段均可受損害，嚴(yán)重者可引起急性腎功能衰竭。其主要表現(xiàn)為：

1）腎小球?yàn)V過率降低，引起氮質(zhì)血癥，噻類利尿藥信用于高血壓病人，能抑制腎小球過率，原有腎功能不全者更甚，可致無(wú)尿，停經(jīng)后可恢復(fù)。

2）近曲小管壞死：氨基甙類抗生素、頭孢噻啶、多粘菌素B等均能引起曲小管壞死，用量愈大，血藥濃度翕高，時(shí)間愈長(zhǎng)，腎毒性愈大。主要引起非無(wú)尿性急性腎功能衰竭，血尿素氮與肌酐升高。損害嚴(yán)重可引起少尿性腎功能衰竭。順鉑、汞化合物、金、鉍等金屬以及依地鹽亦能引起近曲小管壞死。

3）遠(yuǎn)曲小管損害：二性霉素B可引起遠(yuǎn)曲小變性、壞死，近曲小管受損不明顯。尿濃度縮能力降低，可致腎性尿崩癥。嚴(yán)重者可形成永久性損害。

4）集合管功能障礙：鋰鹽可使集合管對(duì)抗利尿素反應(yīng)減低，因而引起尿崩癥。去甲金霉素與脫氧士霉素（強(qiáng)力霉素）亦可使集合管濃縮功能降低，而致低滲尿、多尿。

5）間質(zhì)性腎炎：非那西汀、阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚等藥物長(zhǎng)期服用易引起慢性間質(zhì)性腎炎，發(fā)生率與用藥量有關(guān)，累積藥量＞2kg,705有腎損害，中年女性病人較多見。

6）范康尼（fanconi）綜合征，如過期四環(huán)素（差向去水四環(huán)素）、水楊酸鹽可損害近曲小管重吸收功能，引起該綜合征，表現(xiàn)為精神萎靡，惡心、嘔吐、煩渴、多尿、蛋白尿、腎性糖尿、氨基酸尿、低血鉀及酸中毒。

（2）免疫性腎損害：用藥后發(fā)生自身疫反應(yīng)，形成免疫復(fù)合物，可沉積于腎小球基底膜上，局部炎癥反應(yīng)，造成腎損害。引起免疫性腎損傷的藥物見表38－6。

表38－6 引起免疫性腎損害的藥物（據(jù)潘啟超：《實(shí)用臨床藥理學(xué)》77頁(yè)）

（3）阻塞泌尿道而引起損害

1）結(jié)晶析出阻塞腎小管：磺胺類、大劑量甲氨蝶呤由于腎小管內(nèi)濃度增高，溶解度降低可在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶而致阻塞，兼有剌激作用，引起結(jié)晶尿、血尿、甚至尿閉而產(chǎn)生腎功能衰竭。

2）誘發(fā)結(jié)石形成：乙酰唑胺與維生素D可引起磷酸鈣結(jié)石，噻嗪類利尿藥引起尿酸結(jié)石，巰嘌呤使白血病細(xì)胞崩解，尿中權(quán)過多可形成尿酸結(jié)晶，阻塞腎小管。維生素A與碳酸鈣可引起碳酸鈣結(jié)石。

3）血塊阻塞輸尿管：6-氨基已茇與氨甲苯酸（止血芳酸）可引起輸尿管內(nèi)血塊阻塞。

4）出血性膀胱炎環(huán)磷酰胺引起血性膠胱炎的發(fā)生率較高。達(dá)10％－14％，女性比男性多見。靜脈注射后開始幾小時(shí)內(nèi)，有25％－40％藥物是以活性代謝產(chǎn)生形式自尿中排泄，2-4小時(shí)后，膀胱內(nèi)此物濃度可為血清中濃度的100－200倍。在用藥期間或停藥之后，均可使膀胱出血，這是該藥代謝產(chǎn)生直接剌激膀胱粘膜的結(jié)果。

臨床上按腎損害分為：

（1）急性腎功能衰竭綜合征；

（2）慢性腎功能衰竭綜合征；

（3）腎炎與腎病綜合征；

（4）腎小球功能障礙。

引起腎損害的常用藥物：

抗生素：氨基甙類、多肽類、四環(huán)素、頭孢菌素族、青霉素類；氨基甙不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用，對(duì)基礎(chǔ)腎功能欠佳的患者更容易達(dá)到腎的中毒辣閾值。此類藥物對(duì)腎的毒性程度依次為：慶大霉素＞卡那霉素＞鏈霉素。慶大霉素的腎毒性低于新霉素、腎毒素性表現(xiàn)為血尿氮，血清清除率上升，偶爾出現(xiàn)急性腎功能衰竭。慶大霉素與先鋒霉素I、II、氯潔霉素、速尿等藥物并用時(shí)腎毒性增強(qiáng)?？敲顾睾玩溍顾氐哪I性癥狀多表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿等尿異常預(yù)后較好。

多肽類抗生素：粘菌素多粘菌素B和紫霉素等，對(duì)腎臟有較強(qiáng)的毒性，均可引起腎小管的變性、壞死，對(duì)老年患者尤甚。損害部位在近曲小管，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿等尿異常，也可出現(xiàn)氮質(zhì)癥。桿菌肽屬于經(jīng)常發(fā)生毒性的藥物。大劑量的粘菌素可使腎小功能完全者發(fā)生急性腎小客壞死。多粘膜素B和E，均為經(jīng)常發(fā)生腎臟毒性藥物。B的毒性較E更大。

青霉素類：青霉素類一向被認(rèn)為是抗生素中性極小的藥物，然而，新型青霉I、氨基芐青霉素、半合成青霉素氨苯青霉素、乙氧萘有青霉素廣譜青霉素羧芐青霉素等，都有致腎損害的報(bào)道。青霉素類損害腎臟病癥主要有血管炎癥、腎小球炎、急性腎功能不全和急性間質(zhì)性腎炎。

先鋒霉素類：主要是對(duì)腎的直接損害和過敏反應(yīng)。先鋒霉素類的腎毒性反應(yīng)中，先鋒霉素Ⅰ最輕，先鋒青霉素Ⅱ腎毒性較強(qiáng)，先鋒毒素V次之。但是，即便先鋒霉素Ⅰ。每日5克以上連續(xù)靜脈給藥也可引起急性腎功能衰竭。先鋒霉素Ⅱ和Ⅳ偶見因過敏反應(yīng)引起急性間質(zhì)腎炎。此外，先鋒霉素與速尿或氨基甙類抗生素并用時(shí)可增加對(duì)腎臟的毒性。

四環(huán)素族類：每日2克以上大量靜脈滴注時(shí)對(duì)妊娠期或分娩后的婦女，有發(fā)生腎損害的可能。對(duì)原有腎功能損害的患者，有發(fā)生高磷血癥、酸中毒，導(dǎo)致加重腎功能不全的可能。

解熱鎮(zhèn)痛藥：長(zhǎng)期大量服用會(huì)出現(xiàn)慢性腎中毒。阿期匹林和撲熱息痛過量時(shí)可致骨壞死兩藥合用其毒性大于單用。濫用含非那西汀鎮(zhèn)痛藥的病人中，間質(zhì)性腎炎及腎乳頭壞死及間腎炎。另外有文獻(xiàn)報(bào)告，消炎痛、保泰松、布洛芬、苯氧丙酸鈣等前列腺素抑制劑也偶可導(dǎo)致腎功能衰竭。

鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用中，阿斯匹林是個(gè)常用成分。在鎮(zhèn)痛藥引起的腎病因?qū)W上，對(duì)阿斯匹林的毒性至今仍存爭(zhēng)論。然而，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中阿斯匹林比非那西汀易產(chǎn)生腎乳頭壞死。用人尿中細(xì)胞來判斷，阿斯匹林對(duì)腎的毒性也遠(yuǎn)比非那西汀強(qiáng)。

多烯烴類抗：二素,有較強(qiáng)的腎毒性作用，總劑量超過10克時(shí)，損害尤甚。其可產(chǎn)生這曲小管型、紅細(xì)胞、白細(xì)胞等異?，F(xiàn)象。而后出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率和腎血流量減少合并功能性小管失調(diào)癥如小管性酸中毒、尿濃縮容量下降和由于丟失而引起的低血鉀癥。

磺胺類：可導(dǎo)致的腎損害有血管炎、尿路閉塞、腎小管壞死、間質(zhì)性腎炎等。輕者可有血尿、蛋白尿等癥狀，重癥可者可見無(wú)尿、尿毒癥、腎衰、出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)癥狀的患者中62％的患者尿液PH是5.5或更低，在酸性尿中一些溶解度較低的磺藥和乙?；飫t易于析出結(jié)晶。此種反應(yīng)ST較多，SD和SM次之，磺異唑不易引起此種反應(yīng)。但偶有磺胺甲基異唑或與抗菌增效劑使用而引起急性間質(zhì)性腎炎的報(bào)告。

此外，抗癌藥物用于腎功能不正常者時(shí)易致腎損害。據(jù)有報(bào)告認(rèn)為，氨甲蝶呤的腎腎毒性發(fā)生率為15％。

由于腎毒性藥物種類繁多。因此在腎功能不全時(shí)用藥注意：

（1）避免使用加重腎毒性的藥物，在必須使用時(shí)酌情減量，延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，以及應(yīng)按病人內(nèi)生肌酐清除率進(jìn)行計(jì)算給藥；

（2）避免發(fā)生腎外毒性，由于某些藥物的中毒在解毒過程中，需經(jīng)腎臟亦應(yīng)注意；

（3）注意藥改變的影響；

（4）注意藥物經(jīng)腎排出過程中的相互作用，如改變尿注PH發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性分泌排泄可加重腎臟毒性作用。

3．藥源性心臟疾病藥源性心臟疾病的發(fā)生率較高，而且有其嚴(yán)重性，不加注意可致猝死。藥源性心臟疾病主要表現(xiàn)為心律失常、心功能抑制和心肌病等癥狀。

（1）心律失常：洋地黃類強(qiáng)心甙中毒可引起各種心律失常，抗心律失常藥幾乎無(wú)一例外，都可引起心律失常。如奎尼丁、普魯卡巴咪嗪、左旋多巴、氯貝丁酯、氟烷、地塞米松、呋喃苯胺酸等但少見。

（2）心抑制：β-受體藥如普萘洛爾、心得舒和心得平等臨床應(yīng)用廣泛，且較長(zhǎng)時(shí)間用藥。一般劑量是它們對(duì)心肌就有不同的程度的抑制作用。在那些只有依靠高濃度兒茶酚類來維持心臟功能的病人，如心肌病、心臟手術(shù)后和早期心力衰竭的病人，應(yīng)用β-受體阻滯劑容易誘發(fā)嚴(yán)重心力衰竭、心動(dòng)徐緩和血壓下降，甚至心搏停止。

普魯卡因胺、奎尼丁和利多卡因等藥物均能抑制心臟功能引起心力衰竭。近年也有報(bào)道雙異丙吡胺（Disopyramide）能引起心功能不全。

（3）心肌?。簲M交感類藥物和腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎腺素、去氧腎上腺素大劑量給藥均引起心肌病變，出現(xiàn)灶性壞死、炎性滲出和心包臟層出血。

抗精神病藥如氯丙嗪、三環(huán)抗抑郁藥都可引起心肌病變，表現(xiàn)為急心肌梗塞、心肌炎、間竭性左束枝導(dǎo)阻滯、充血性心力衰竭等。碳酸鋰也能引起嚴(yán)重心肌病，已見死亡報(bào)道。

抗癌藥柔紅霉素與阿霉素均能進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生毒性作用，引起心律失常、心肌病、血壓下降和急性心力衰竭，甚至贊成死亡。組織學(xué)靚來心肌變性、心室壁血栓形成、心房肌纖維組織增生伴空泡變性，以及神經(jīng)細(xì)胞損害。

對(duì)心臟造成損害的藥物，通常分為兩在類，即治療心血管病藥物和非治療心血管病的藥物。前者多數(shù)與用藥劑量過大有關(guān)，后者則系多種原因所致。

（1）治療心血管病藥物所致心損害

1）洋地黃制劑：是心血管類藥物中副作用發(fā)生率較高的藥物，其臨床表現(xiàn)是大多數(shù)病人支出現(xiàn)心律紊亂。有人對(duì)769例中毒患者進(jìn)行分析，各種心律紊亂的出現(xiàn)率為：室性早搏45％，Ⅱ－Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯23％，房室交界性心律失常38％伴房室傳導(dǎo)阻滯的房性心動(dòng)過速13％，室性心動(dòng)過速10％，竇性阻滯、竇房阻滯、竇性停搏3％，其主要癥狀為：

①竇房結(jié)沖動(dòng)形成及傳導(dǎo)紊亂：輕度中可致竇性心動(dòng)過緩，繼續(xù)使用可出竇性停搏或竇房阻滯。因此，在使用洋地黃過程中心率突然降低到50次／分，應(yīng)考慮洋地黃中毒辣。

②房性心律失常：以房性心動(dòng)過速伴房室傳導(dǎo)阻滯最常見。心動(dòng)過速是洋地黃增強(qiáng)迷走神經(jīng)活動(dòng)，使心房肌的不就應(yīng)期顯著縮短，傳導(dǎo)性增加而致。在抑制了房室傳導(dǎo)與縮短心房不應(yīng)期的聯(lián)合作用下，則發(fā)生房性心動(dòng)過速伴各種程度的房室傳導(dǎo)阻滯。

③房室邊接處的心律失常：洋地黃所誘發(fā)的房室連接處心律不劑，或是由于被動(dòng)過速。洋地黃偶有秀發(fā)雙向性連接處心動(dòng)過速，常是洋地黃中毒性特征，預(yù)后較差。

④室性心律失常：由洋地黃所誘發(fā)的室性心律失常大半是由于心室自律性增加的結(jié)果。其中室性早搏是洋地黃毒最見的癥狀，室性心動(dòng)過速進(jìn)一步發(fā)展，可形成室顫而死亡率極高。

⑤房室傳導(dǎo)阻滯：Ⅰ度為洋地黃中毒最常見最早表現(xiàn)病癥之一。Ⅱ度比Ⅰ度少見，常表現(xiàn)為呈文氏現(xiàn)象的Ⅰ型阻滯。

可導(dǎo)致洋地黃中毒的原因很多，如高齡、腎功能障礙、低血鉀急性心肌梗塞、慢性肺疾患等患者均易發(fā)生洋地黃中毒?？梢允寡蟮攸S代謝增加的藥物有：苯色比妥、保泰松、苯妥英鈉等；而抑制洋地黃吸收的藥物有制酸藥、氯基甙類抗生等。

2)抗心律失常藥:奎尼丁、普魯卡因胺、西蘿芙木堿、利多卡因、苯妥英鈉待本來是抗心律失常藥。但此類藥物也可引起嚴(yán)重的心律失常及其他副作用。

奎尼丁、普魯卡因胺對(duì)竇房旨有抑制作用，同時(shí)又有抗迷走作用，故一般對(duì)心率很少影響。但大量給藥由可能引起竇停搏。此類藥物使房室結(jié)和浦氏纖維的傳導(dǎo)延遲及不應(yīng)期延長(zhǎng)，故當(dāng)異位沖動(dòng)不能充分抑制時(shí)，則可引起室性心動(dòng)過速和心室纖顫。所謂“奎尼丁暈厥”的猝死，其原因可能就在于此?，F(xiàn)已知心電圖中QRS增寬25－30％即應(yīng)停藥。

由利多卡因、苯妥英鈉引起的心律紊亂比奎尼丁少。據(jù)報(bào)告苯妥英鈉可房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩、心臟停搏等。此與注射速度有關(guān)，如緩慢注入（＜25－50mg/min)，則少有心律紊亂。亦有關(guān)于利多卡因引起房室傳導(dǎo)阻滯如心過緩的報(bào)告，但往往出現(xiàn)于原有傳導(dǎo)阻滯和竇性有全者，一般在治療量時(shí)出現(xiàn)心律紊亂者很少。

維拉帕米選擇性阻斷心肌細(xì)胞膜鈣離子通道，抑制鈣離子的內(nèi)流而主要影響慢反應(yīng)電活動(dòng)的竇房結(jié)和房室結(jié)，當(dāng)靜脈注射過量可致心率減慢和房室傳導(dǎo)阻滯。

乙胺碘呋柄主要作用于房室結(jié)，延長(zhǎng)其動(dòng)作電位時(shí)間和有效不應(yīng)期，對(duì)心房肌心室肌的不應(yīng)期也有作用，能使房室結(jié)以下的傳導(dǎo)減慢，部分病人服藥期間，可出現(xiàn)ST段和T段改變、P-R間期延長(zhǎng)、竇性心動(dòng)過緩，少數(shù)病例可有竇性停搏，竇忙傳導(dǎo)阻海滯，故以初次劑量不超過100mg/kg體重迷宜。

慢心律的作用與利多卡相似，但對(duì)心肌抑制作用較少，有時(shí)可致心動(dòng)過緩，亦有引起慢怠性傳導(dǎo)阻滯等的個(gè)別報(bào)道。

雙異丙吡作用機(jī)理與奎尼丁相同。但亦可引起室性心動(dòng)過速、室纖顫，故應(yīng)注意。

3）兒茶酚胺類：此類藥物有增強(qiáng)心肌收縮力、增快心率的作用，用以治療心源性體克、低博出綜合癥和心動(dòng)過緩心律紊亂。但此類藥物本身亦有引起致命性的心律紊亂的可能。

異丙基腎上腺素可明顯進(jìn)快心率，故用于治療心動(dòng)過緩性心律紊亂。但當(dāng)用于急性心梗塞、心功能不全等交感神經(jīng)緊張狀態(tài)和低血時(shí)，?？烧T發(fā)嚴(yán)重的心律紊亂。

多巴胺、Dobutamine所誘發(fā)心律紊亂的作用大大減少。多巴胺有激動(dòng)a和β受體作用，少量應(yīng)用時(shí)以β受體為主，大劑理則以a受體為主，使血升高，而腎、腸系膜動(dòng)脈流增加，臨床不廣泛用于治療心源性休克和低搏出量綜合征。Dobutamine致心律紊亂的副作用比多巴胺更小。

β受體阻滯劑可致心肌收縮力抑制和心功能不全。據(jù)報(bào)道一組319例因心絞痛和心律紊亂而使用β受體滯劑的病人中，9.4%出現(xiàn)副作用，其在有心功能抑制的各種表現(xiàn)，如心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻、低血壓和心功能不全等，有的危及生命。這些心血管副作用似與用藥量關(guān)系不大，半數(shù)病人在用藥后一天內(nèi)發(fā)生。據(jù)認(rèn)為在有心功能障礙時(shí)，交感神經(jīng)高度緊張以維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定，阻斷其功能則可致危險(xiǎn)的心動(dòng)過緩、低血壓和心功能不全，故應(yīng)慎重選擇應(yīng)癥。另有報(bào)告對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤患者作用β受體阻滯劑而致肺水腫，此可能由于α受體作用使血管收縮致左心不全而引起。近年來，對(duì)因停用普萘洛爾而致心絞痛加重、急性心肌梗塞發(fā)生和突然死亡的所謂“普萘洛爾反跳現(xiàn)象”已引起重視。對(duì)其發(fā)生原因解釋很多，可能不是一種原因所致。為避免發(fā)生，在停用β體阻滯劑時(shí)應(yīng)聘用制活動(dòng)。

（2）非心血管類藥物所致心臟的損害。

1）三環(huán)抗抑郁藥：如丙米嗪、阿米替林、多慮平等使用治療量時(shí)，約20％的病人可出現(xiàn)心電圖異常，表現(xiàn)為Q－T間期延長(zhǎng)、S－T段壓低，T波平坦，右束枝傳導(dǎo)阻滯等進(jìn)一步可發(fā)生各種嚴(yán)重的心律失常，如房性或多源性早搏，室必開室上性動(dòng)過速、房撲、房顫、室顫等。對(duì)原有心疾患者，甚至可致突然死亡。本類藥物的副中能與阻斷腎上腺素能神經(jīng)末梢對(duì)去腎上腺素重?cái)z取，使空觸間隙兒茶杯酚濃度升高有關(guān)。

2）吩噻嗪類抗精神病藥物：約50－70％服用本類藥物患者可出現(xiàn)非特異性心電圖的改變，尤其長(zhǎng)期大量用藥，變化更加顯著。包括S－T段壓低，Q－T間期延長(zhǎng)，明顯的U段、乃至房室傳導(dǎo)阻滯和室顫。停藥后心電圖異?？上?。這可能是本烴藥物阻止交感神經(jīng)末梢對(duì)去甲腎上腺素的攝取，使血兒茶酚胺增加所致。

3）抗癌藥：阿霉素和柔紅霉素可使30％－50％用藥者的心電圖發(fā)生非特異性變化，此變化與用藥劑量無(wú)關(guān)，包括室上性動(dòng)過速、S－T段和T段的變化、室性早搏等，停藥后可恢復(fù)正常。此稱“初期變化”，一般不以此為停藥指征。阿霉素引起心電圖的變化原因可與其結(jié)構(gòu)與強(qiáng)心甙相似，特別是糖部分，可選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)至心肌，影響心臟收縮。在動(dòng)物試驗(yàn)中先用或同時(shí)用強(qiáng)心甙可降低本品在兔心肌中的蓄積，減少其對(duì)心肌的影響。該兩藥還可引起不可逆性心肌病變，與用藥劑量有關(guān)。當(dāng)阿霉素用量達(dá)500mg/m²體表面積時(shí)，則很少發(fā)生。

4）酒精：可改變心肌細(xì)胞膜的通透性，使鉀、磷、鎂離子自心肌內(nèi)滲出，可使左心室收縮力減低而影響左室功能。若早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)戒酒，可使病變改善。

5）氟烷：使心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性增高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中若與腎上腺素并用時(shí)，可引起室顫。另外，氟烷對(duì)副交感神經(jīng)有剌激作用，在麻西裝初期可引起心動(dòng)過緩，用阿品處理有效。

6）口服避孕藥：有引起靜脈血栓癥、缺血性心臟病、高血壓的危險(xiǎn)。

7）鋰鹽：幾乎所有病例在用藥數(shù)周后即有T段平坦、消失等變化，停藥后可恢復(fù)。心電圖的改變可能與心肌細(xì)胞內(nèi)鉀與鋰相交換所致的細(xì)胞內(nèi)缺有關(guān)。

8）抗寄生蟲藥:銻劑可致急性心源性腦缺血綜合征。依米丁致心肌損害，表現(xiàn)為血壓下降、心前區(qū)疼痛、心律失常，進(jìn)而可致室顫、心衰而死亡。故使用應(yīng)嚴(yán)格控制劑量，密切用藥監(jiān)護(hù)。

4．藥源性肺疾病日本統(tǒng)計(jì)到1978扯，有37種藥物引起306例藥物性肺炎，其中抗癌藥、免疫抑制劑占83.3%,降壓藥占0.7％金劑及其他藥占12.7%。藥物引起肺疾患者主要分為兩類：

（1）因藥物副作用或劑量過大，病人個(gè)體耐受性差異等，致使肺組織造成器質(zhì)性損害和功能異常的直接藥物毒性作用；

（2）藥物引起的異常免疫反應(yīng)、細(xì)胞毒么應(yīng)和遲發(fā)過敏反應(yīng)等四型藥物過敏反應(yīng)。

藥物性肺損害，主要有間質(zhì)性肺炎、肉芽腫肺炎、胸水貯存、肺梗塞癥、支氣管哮喘、呼吸肌麻痹、肺動(dòng)脈高壓癥等。關(guān)于藥物性肺炎的發(fā)病機(jī)理尚無(wú)明確結(jié)論，通常認(rèn)為以下幾個(gè)因素是不可缺少的：

（1）機(jī)體的不耐受性，同一種藥物對(duì)不同患者的反應(yīng)是不一樣的，對(duì)特異體質(zhì)來說更是如此；

（2）藥量，常規(guī)的用藥量用在虛弱的者年人身上，無(wú)凝是大劑量了，也許是這個(gè)原因，老年人的肺更容易受損害；

（3）藥物的化學(xué)毒性反應(yīng)，因?yàn)槟承┧幬锏姆肿恿?、溶解度和給藥方法，造成細(xì)胞不易接受而產(chǎn)生接觸時(shí)間長(zhǎng)、濃度高，從而毒害了細(xì)胞、誘發(fā)肺炎的藥物往往是分子量較大的分合物；

（4）從肺臟的生理特點(diǎn)看，靠近血管的細(xì)胞最易接受藥物，它沒有纖維組織的包饒，而肺又接受心搏出的全部血液，因此最易受損害。

較為常見的對(duì)肺臟損害的藥物及其表現(xiàn)是：

（1）肺部的炎癥和感染：藥物性肺炎的臨床表現(xiàn)，一般都是咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、頭痛、倦怠等。有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)皮疹及血中嗜酸性細(xì)胞增多。有的用藥后1小時(shí)或2-3天即發(fā)病有的則在用藥幾個(gè)月，甚至四年后才發(fā)病。胸片上顯示有雙側(cè)性的斑片狀，結(jié)狀或線狀的陰影、發(fā)片表現(xiàn)為纖維化，Ⅱ型肺泡上皮腫脹變性，或者肺泡有嗜酸性白細(xì)胞浸潤(rùn)，也有的可見細(xì)支氣管內(nèi)膜息肉樣肉芽組織增生而造成閉塞。大多數(shù)在停藥后即減輕，有的則需給予皮質(zhì)激素才能痊愈，重者可致死亡。

到1983年6月為止，文獻(xiàn)中報(bào)告的能致肺炎的藥物有下列幾種：①降壓藥，包括利尿劑，神經(jīng)節(jié)斷劑和β阻斷劑；②抗癌藥，主要是免疫抑制劑，如博萊霉素、白消安、環(huán)磷酰胺及氨甲喋呤；③抗后素及化學(xué)藥物，如青霉素、二甲胺四環(huán)素、PAS及兩性霉素B等；④抗炎劑及風(fēng)濕藥，如金劑、青霉胺及保泰松等；⑤抗癲癇藥，如去甲丙咪嗪、苯妥英鈉及鎮(zhèn)痙寧等；⑥基他藥，如色甘酸二鈉，麥角酸胺、Sulphasalazime、甲糖寧、氯磺丙脲、加壓素、Tocainide及Aminodaron等。

藥物性肺炎病理改變的基本特點(diǎn)是肺間質(zhì)的炎癥，長(zhǎng)期或大量使用普魯卡因胺、肼苯噠嗪有可能導(dǎo)致系統(tǒng)紅斑狼瘡肺炎；磺胺、呋喃啶等則可誘發(fā)肌嗜酸性細(xì)胞增多癥；免疫抑制與廣譜抗后素能使肺部的感染加重。

（2）肺纖維化：即肺部質(zhì)纖維化和胸膜纖維化。胸膜纖維化的可致病藥物是心得寧、甲基麥角酸丁醇酰胺。引起彌漫性間質(zhì)纖維化的藥物種類有抗腫瘤藥；免疫抑制劑；抗生素；化療物；金制劑及其他藥物。以抗腫瘤藥物和免疫制劑發(fā)生率最高，占本癥的83.3％，其中以博萊素最為常見，其發(fā)生率可高達(dá)5-10％，一般認(rèn)為肺纖維化與上述藥物的投藥量、病人年齡及有無(wú)肺的基礎(chǔ)疾病有關(guān)，其發(fā)病機(jī)理不完全清楚。目前認(rèn)為是兩種不同發(fā)病機(jī)理形成：①藥物正常藥理作用的細(xì)胞毒性反應(yīng)所致；②過敏反應(yīng)所致，后者多見。由于藥物種類和劑量大小不同以及個(gè)體差異，其發(fā)病時(shí)間不很大的差別。如服用白消安大需要一年以上的時(shí)間才見不發(fā)。神經(jīng)阻斷性必壓藥持續(xù)服藥個(gè)月至一年發(fā)病。使用抗生素和噻嗪烴利尿物發(fā)病較快數(shù)日至數(shù)周同發(fā)病。一般認(rèn)為細(xì)胞毒性反應(yīng)的藥物發(fā)病較遲，而過敏反應(yīng)性藥物則發(fā)病較快。急性發(fā)病者多有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難，病程進(jìn)展較快。亦可見皮疹、口腔潰瘍、頭痛、乏力或蛋白尿肺外癥狀等。

肺纖維化的治療及預(yù)后：必須停止用藥。首選腎上腺皮質(zhì)激素治療，重癥患者采用大劑量沖擊療法，氫化可的松500mg/d靜滴，連用數(shù)日后減量；中癥患者可用強(qiáng)的松龍40－60mg/d，輕癥30mg/d；做為初治劑量，癥狀緩解后逐漸減量。綜合文獻(xiàn)報(bào)道博萊霉素引起本癥死亡率高達(dá)47.4％，高齡者預(yù)后更差。白消安引起死亡率高達(dá)88.2%。環(huán)磷其因藥物和早期治療是決定預(yù)后的重要因素。

（3）肺水腫：可致病藥物主要是鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、三環(huán)類抗抑郁藥、單胺酶抑制劑、水楊酸鹽過量應(yīng)用所致。鎮(zhèn)痛藥中危險(xiǎn)最大的是海洛因、鎮(zhèn)靜催眠藥物中安眠能、安眠酮放發(fā)肺水腫的也不少。除美散痛、雙氫克尿噻及氟哌啶醇外，導(dǎo)致肺水腫的原因是過量用藥。臨床表現(xiàn)為呼吸困難，缺氧血癥和肺廣泛滲出征象。

（4）支氣管痙攣或哮喘：含碘造影劑、嗎啡、鎮(zhèn)痛新、硫噴妥鈉、吩噻嗪類、右旋糖醞等可引起組織內(nèi)組織胺釋放，從而導(dǎo)致支氣管痙攣。阿斯匹林可引起支氣管哮喘，稱為“阿斯匹林哮喘”。這可能是由于環(huán)氧酶被抑制，脂氧酶活性代償性升高，產(chǎn)生白三烯C₄、D₄增多所致。青霉素G可致過敏性哮喘，頭孢噻唑、鏈霉素、紅霉素等也可引起哮喘，但較青霉素少。乙酰半脫氨縣和中菌素氣霧由于局部剌激作用可引起支氣管痙攣。慢性阻塞性肺疾病人應(yīng)用普萘洛爾，而引起猝死，故應(yīng)忌用。

5．藥源性血液病血液成分和造血器官對(duì)藥物的作用較敏感，能引起血液病的藥物亦較多。據(jù)世界衛(wèi)生組織的資料，藥源性血液病占全部藥源性疾病患者的10％，其中以白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥之發(fā)病率最高。導(dǎo)致這種血液病占全部藥源的藥物各有不同，有的藥物可致多種血液病，不同的藥物可通過不同機(jī)制致病，但一般不外免疫性和非免疫性兩方面。前者與用藥劑量無(wú)關(guān)，后者則與長(zhǎng)期或大量用藥有關(guān)。各種血液病的病情及病程十分不同，部分病例病情較為嚴(yán)重，病死率較高。診斷主要依據(jù)用藥歷史、臨床表現(xiàn)、外物治療，有時(shí)難以確定致病藥物。關(guān)于治療，除及時(shí)停藥采取對(duì)癥和支持療法外，必要時(shí)采取控制感染等綜合措施。

現(xiàn)將常見的藥源性血液病概如下：

（1）再生障礙貧血，本病的發(fā)生機(jī)制，一是通過可逆性的骨髓抑制而致病。即長(zhǎng)期大量用藥，使骨髓內(nèi)線粒體中蛋白質(zhì)的合成受到抑制，鐵螯合酶活性降低，血紅素不能合成，導(dǎo)致骨髓內(nèi)幼紅細(xì)胞生成障礙。骨髓的主要變化是成熟停滯。另一種機(jī)制為特異質(zhì)笥或過敏性反應(yīng)，這是伴有全血細(xì)胞減少的嚴(yán)重紅細(xì)胞再生障礙，病死率高。該機(jī)制可能與去氧核糖核酸（DNA）合成障礙或造血子細(xì)胞受損有關(guān)。

由于骨髓對(duì)血細(xì)胞再生功能障礙，血液中的三種有形成分（紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板）均可減少，可分別導(dǎo)致貧血、感染和出血。骨髓檢查呈現(xiàn)紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞系統(tǒng)的有核細(xì)胞顯著減少或缺乏。骨髓穿剌對(duì)本病確診十分重要。本病治療，要特別注意應(yīng)用雄激素或同化激素（可首選康復(fù)龍、次為苯丙酸諾），以增加紅細(xì)胞數(shù)量。本病之預(yù)后可能與發(fā)病后患者的期限有關(guān)，有人認(rèn)為若生存超過15個(gè)月，一般地說存活愈久，預(yù)后愈，甚至可完全恢復(fù)。另外，中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞增多的程度愈大，愈后愈差。中性粒細(xì)胞少于500／mm₃者，病死率顯著增加。嚴(yán)懲反復(fù)感染或嚴(yán)重持續(xù)出血，也均為影響預(yù)后重要因素。

氯霉是引起再生障礙性貧血的代表藥物，可分為兩種類型：一類是由于大量給藥引起的，這種劑量依賴型不管是誰(shuí)都能發(fā)生，先是紅細(xì)胞系統(tǒng)受損產(chǎn)生貧血，隨后出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少。此型是可逆的，發(fā)生率為1／30000。一般認(rèn)為發(fā)生的原因可能是由于氯霉素阻礙了骨髓干細(xì)胞線粒體的蛋白合成。另一類型是特異反應(yīng)，與劑量無(wú)關(guān)，盡管發(fā)生率低于1／60000，但為不可逆的，死亡率高。其原因可能是，由于遺傳素質(zhì)或藥物阻礙了干細(xì)胞的分裂成長(zhǎng)。發(fā)生后訂采取對(duì)癥治療，包括試用各種成分的輸血。給予抗生素，盡管這樣處理，5年內(nèi)的死亡率是70％，部分治愈率是20％，完全治愈率是10％。

能引起再生障礙性貧血的藥物可多達(dá)數(shù)十種，較重的如氯霉素、鏈霉、氨芐青霉素、復(fù)方新諾明、磺胺類、阿斯匹林、保泰松、消炎痛、苯妥英鈉、三甲雙酮、阿的平、乙酰唑胺、甲磺丁脲、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、過氯酸甲、巰嘌呤、折消安、環(huán)磷酰胺、苯丙氯酸氮芥、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、氨甲喋呤、6-巰巰嘌呤、甲基多巴等。

（2）白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥；白細(xì)胞減少癥是外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)低于4000／mm³，粒細(xì)胞缺乏癥是指外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000／mm³，而中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)極度減少缺乏。導(dǎo)致這種疾病的藥物近百種其中主要為二十余種，以氯丙嗪為代表為一些藥物，可通過幼粒細(xì)胞DNA的合成或?qū)τ琢＜?xì)胞DNA的損害，抑制幼粒細(xì)胞的分裂和增殖，使粒細(xì)胞生成障礙。氯甲喋呤等則可通過使粒細(xì)胞成熟障礙而致病。這兩方面均屬骨髓攝抑制機(jī)制，引起粒細(xì)胞核碎裂、溶解和骨髓干細(xì)胞的損傷。以氨基比林為代表的些藥物，該藥是一種半抗原，在敏感者休丙能與白細(xì)胞蛋白結(jié)合成全抗原，剌激人體反應(yīng)，引起粒細(xì)胞凝集而致病，此即免疫學(xué)機(jī)制。

白細(xì)胞減少病病情一般較輕，且呈慢性進(jìn)行。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)多介于2000－4000／mm³。骨髓象可呈增生活躍或增生低下等表現(xiàn)。及時(shí)停用致藥物，多可迅速恢復(fù)，顧后也較好。粒缺乏癥特別是由于免疫機(jī)制而致大量粒細(xì)胞迅速破壞者，起病急劇，病情較重。本病外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)常低于200／mm³，骨髓表現(xiàn)十分不同。本病應(yīng)與白細(xì)胞減少白血病及伴有粒細(xì)胞減少的傳染性細(xì)胞增多癥相鑒別。一旦確診本病，即應(yīng)及時(shí)停用致病藥物，并予以有效的抗感染治療，可大大縮短病程。近年認(rèn)為，對(duì)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥，尤其是對(duì)抗生素治療無(wú)反應(yīng)的嚴(yán)重感染患者（此時(shí)往往并非由于抗生素選擇不當(dāng)，而是因患者無(wú)中性粒細(xì)胞），應(yīng)時(shí)輸入白細(xì)胞。有報(bào)道老年人應(yīng)用氨芐青霉素可致粒細(xì)胞減少，而繼發(fā)感染造成死亡。

能引起白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏的藥物和氯丙嗪、保泰松、消炎痛、磺胺類、鏈霉素、氯霉素、呋啁吐啶、利福平、雙氫克脲噻、氯噻酮、利尿酸、速尿、乙酰唑、苯海拉明、氮芥、苯丁酸氮芥、氯甲喋呤、6-巰嘌呤、氟脲嘧啶，環(huán)磷酰、白消安等。

3）血小板減少癥；本病的發(fā)率僅次于白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥，其發(fā)病機(jī)理：①外周血板的破壞增加，這幾乎完全屬于學(xué)機(jī)制，通過免疫學(xué)機(jī)制而致病的常見藥物有奎尼丁、奎寧、金制劑、磺胺、氯噻嗪、氯喹、利福平；②骨髓巨核細(xì)胞中毒而致血小板生成減少，近來認(rèn)為多數(shù)藥物可通過這種骨髓抑制的機(jī)制而致本病。有的藥物（磺胺等）可能兼有這兩種致病機(jī)制。

本病血象可呈典型血小板減少無(wú)其他異常。血小板減少的程度差別很大，尤其是由免疫機(jī)制致病者，血小板可低至10000－20000mm³或更少。骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量不定，多數(shù)病例正?；蛟黾印６鄶?shù)患者突然起病，表現(xiàn)為皮膚、粘膜出血及因出血而致的癥狀。女性患者可有月經(jīng)過或子官出血，顱內(nèi)出血小見，但病情嚴(yán)重。應(yīng)注意本病與特發(fā)性血小板數(shù)量仍不恢復(fù)者（在無(wú)嚴(yán)重肝腎疾病時(shí)），即可排除藥源性血小板減少癥。多數(shù)患者在停用致藥物后，血小板數(shù)量于1－2周內(nèi)恢復(fù)正常，現(xiàn)血停止。對(duì)嚴(yán)重例，可用糖皮質(zhì)激素改善出血癥狀，必要時(shí)輸入新鮮血或濃縮血小板。

引起血小板的藥物有：阿斯匹林、水楊酸鈉、安替比林、保泰松、消炎痛、噻嗪利尿劑，乙酰唑胺、速尿、磺胺類、氯霉素、鏈霉素、奎尼丁、洋地黃毒甙、肝素等。

（4）溶血性貧血

1）紅細(xì)胞生化異常性溶血性貧血：這是由于紅細(xì)胞酶天異常而致的疾患。有些人由于先天性地缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫(G-6-PD)，葡萄糖在紅細(xì)胞內(nèi)的磷酸戊糖旁路代謝障礙，還原型谷巰基（－SH）的蛋白質(zhì)和酶氧化而致溶血。致病的藥物有抗藥、磺胺、呋喃類及一些解熱鎮(zhèn)痛藥等。急性溶血起急劇，常于用藥后12至48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)。由于紅細(xì)胞大量溶解，表現(xiàn)為黃疸、貧血及血紅蛋白尿等。典型病例多為自限性，故病程短，一般在數(shù)日內(nèi)血紅蛋白尿即可消失。繼之黃疸消退。慢性容血病程緩慢，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年之久，主要為慢性貧血表現(xiàn)。應(yīng)指出,對(duì)于一般不能解釋的急性溶血性貧血而抗人球蛋白試驗(yàn)陰性患者，尤其是來自G-6-PD缺乏高發(fā)區(qū)（我國(guó)以長(zhǎng)江以南較多尤以廣東多見）并接胺病藥物者，應(yīng)考慮本病。對(duì)于疑似本病患者，應(yīng)進(jìn)行G-6-PD缺乏人群的普查及宣數(shù)孝工作。此外，有的氧化性藥物還可引起其他溶血性疾患，如伯氨喹啉可在谷胱甘肽合成酶缺乏者引起慢性球性形細(xì)胞性溶血，菸草酸可在谷胱甘肽酶缺乏者，引起非球形細(xì)胞性溶血。能引起本病的藥物有：奎寧、氯喹、伯［氨喹啉、阿的平、磺胺類、呋喃類、氯霉素、對(duì)氨水楊酸、非那西汀、安替比林、氨基比林、阿斯林、奎尼丁、苯肼、氨苯砜、二巰基丙醇等。

2）免疫性溶血性貧血：貧血多為輕度中度。較重者有網(wǎng)織紅細(xì)胞增多和血紅蛋白悄，甚至可引起急性腎功能衰竭。一般分為3型：

甲、自身免疫型：又稱甲基多巴型。藥物與紅細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致紅細(xì)胞自身抗體的形成，或因藥物作用于抗體形成器官，產(chǎn)生自身紅細(xì)胞抗體，多在用藥后3-6個(gè)月形成溶血發(fā)生于服藥3個(gè)月－4年間。此型貧血有自限傾向。

乙、青霉素型：青霉素的降解產(chǎn)物有很強(qiáng)的免疫原性。大劑理（每日1000萬(wàn)u）應(yīng)用時(shí)可牢固地紅細(xì)胞膜上，由抗藥物一紅細(xì)胞復(fù)合物抗體引起溶血。

丙、奎寧型：亦稱“無(wú)辜旁觀者”型，由奎寧等誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生直接抗藥物的抗體，藥物松地粘在紅細(xì)胞周圍，可能由于抗體一藥物復(fù)合物激活補(bǔ)體而引起血管內(nèi)溶血。此種復(fù)合物易與紅細(xì)胞分離，分離后再與其他紅細(xì)胞結(jié)合。因此少量藥物在血管內(nèi)可導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破壞。此型溶血常突然發(fā)生，病情進(jìn)展快而嚴(yán)重，腎功能衰竭多見。誘發(fā)免疫性溶性貧血的藥物見表38－7。

表38－7誘發(fā)免疫性貧血的藥物（據(jù)瘳錫：《臨床藥理學(xué)》91而頁(yè)）

（5）巨幼紅性貧血：近年認(rèn)為，一些藥物可通過抑制DNA原生物合成，引起巨幼紅細(xì)胞的變化，進(jìn)而導(dǎo)致本病。本病之外周血呈巨幼紅細(xì)胞性貧血血象。骨髓呈有核細(xì)胞增生活躍表現(xiàn)。出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞。臨床表現(xiàn)為貧血及消化、神經(jīng)、精神障礙。及時(shí)停作和致病藥物，不少輕癥病可獲緩解。對(duì)葉酸代謝障礙或維生素B₁₂吸收障礙者。應(yīng)予補(bǔ)充之。常見藥物有：苯妥英鈉、去氧化巴比妥、巴比妥因、環(huán)絲氨酸、氨甲嘌呤、6-巰基嘌呤、6-巰嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、保泰松、導(dǎo)眠能、對(duì)氨水楊酸、新霉素、呋喃旦啶、乙胺嘧啶，甲氧芐氨芐氨嘧啶等。

（6）其他血液疾病

1）血凝障礙：過量應(yīng)用肝素、雙香豆素等抗凝劑，由抗凝作用增強(qiáng)，而導(dǎo)致血凝障礙性出血。水楊酸鹽、消炎痛、保泰松等與雙香豆素類聯(lián)用，亦可因凝作用增強(qiáng)而出血。

2）纖溶過度：大劑量應(yīng)用鏈激酶或悄激酶等纖溶激活物，可因纖維蛋白溶解增強(qiáng)而致出血。

3）白血?。洪L(zhǎng)期應(yīng)用一些抗癌藥物、氯霉素、保泰松、氨基比林或放射性同位素（¹³¹I）等強(qiáng)引起白血。

藥源性疾病可扁及各系統(tǒng)，上述幾個(gè)重要器官藥源性疾病的敘述足以說明藥源性疾病的普遍性和嚴(yán)重性。因此，醫(yī)務(wù)人員要警惕各類藥物可能產(chǎn)生的藥源笥疾病，控制藥源性疾病的發(fā)生。

藥源性疾病 | 藥源性疾病的預(yù)防

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